Сократительная функция миокарда - одно из ключевых звеньев системы кровообращения. Сократимость обусловлена взаимодействием сократительных белков миокарда и ионов кальция цитозоля. Выделяют следующие основные патофизиологические подходы усиления сократимости.

Увеличение внутриклеточного содержания ионов кальция.

Повышение чувствительности сократительных белков к ионам кальция.

Первый подход можно реализовать с помощью следующих механизмов (рис. 14-1).

Угнетение Na+, К+-зависимой АТФазы и замедление обмена ионов натрия и калия. К препаратам, действующим подобным образом, относят сердечные гликозиды.

Повышение концентрации цАМФ при β-адренергической стимуляции (добутамин, допамин) или ингибировании фосфодиэстеразы (милринон* амринон*). цАМФ активирует протеинкиназы, фосфорилирующие белки потенциалзависимых кальциевых каналов, что увеличивает поступление ионов кальция внутрь клетки.

Повышение чувствительности сократительных белков кардиомиоцитов к ионам кальция отмечают при назначении новой группы инотропных препаратов - «сенситизаторов кальция» (левосимендан).

14.1. СЕРДЕЧНЫЕ ГЛИКОЗИДЫ

Благодаря отрицательному хронотропному, нейромодулирующему и положительному инотропному эффектам сердечные гликозиды часто применяют при сердечной недостаточности. За более чем 200-лет- ний период использования интерес к данной группе препаратов угасал и снова усиливался. Даже в настоящее время некоторые аспекты клинического использования сердечных гликозидов остаются неуточнён- ными, поэтому история изучения этих ЛС продолжается.

Рис. 14.1. Механизм действия препаратов с положительным инотропным эффектом. АЦ - аденилатциклаза, ПК - протеинкиназа, ФДЭ - фосфодиэстераза, СР - саркоплазматический ретикулум.

Классификация

Традиционно сердечные гликозиды подразделяют на полярные (гидрофильные) и неполярные (липофильные). Полярные (гидрофильные) сердечные гликозиды хорошо растворяются в воде, но плохо в липидах, недостаточно адсорбируются в ЖКТ, мало связываются с белками плазмы крови, почти не подвергаются биотрансформации и выделяются в основном почками. К этой группе сердечных гликозидов относят строфантин-К, ацетилстрофантин* и ландыша гликозид.

Более липофильные препараты лучше всасываются в ЖКТ, больше связываются с белками крови и метаболизируются в печени. По нарастанию липофильности сердечные гликозиды можно расположить следующим образом: ланатозид Ц, дигоксин, метилдигоксин, дигитоксин.

В клинической практике в настоящее время, как правило, назначают дигоксин, ланатозид Ц и строфантин-К. Дигитоксин редко используют из-за длительного периода полувыведения. Фармакодинамические эффекты ландыша гликозида среди препаратов сердечных гликозидов наименее выражены. Строфантин-К применяют в стационарных условиях. Таким образом, наиболее широко в клинической практике используют дигоксин. Метилдигоксин отличается от дигок-

сина более полной абсорбцией, однако это существенно не влияет на основные фармакодинамические параметры, поэтому метилдигоксин практически не применяют.

Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты

Механизм действия сердечных гликозидов заключается в торможении Na+, К+-зависимой АТФазы, что приводит к увеличению внутриклеточного содержания ионов натрия, которые обмениваются на ионы кальция. В результате этих изменений повышается внутриклеточная концентрация ионов кальция в саркоплазматическом ретикулуме. При возникновении потенциала действия больше ионов кальция выходит в цитозоль кардиомиоцитов и взаимодействует с тропонином C. Конечным итогом действия сердечных гликозидов служит повышение количества активных участков актина, доступных для связи с другим сократительным белком - миозином, что сопровождается усилением сократимости кардиомиоцитов. В то же время из-за повышения содержания ионов кальция и снижения концентрации ионов калия в клетках миокарда в определённых ситуациях развивается электрическая нестабильность кардиомиоцитов, что проявляется различными аритмиями (положительный батмотропный эффект).

Положительный инотропный эффект сердечных гликозидов заключается в увеличении силы и скорости сокращения миокарда. В результате увеличения контрактильности миокарда увеличиваются ударный и минутный объёмы кровообращения. Из-за уменьшения конечно-систолического и конечно-диастолического объёмов сердца сокращаются его размеры и сокращается потребность данного органа в кислороде.

Отрицательный дромотропный эффект сердечных гликозидов проявляется в удлинении рефрактерного периода атриовентрикулярного узла, поэтому количество импульсов, проходящих через это соединение за единицу времени, снижается. Благодаря данному эффекту сердечные гликозиды назначают при мерцательной аритмии. При мерцании предсердий к атриовентрикулярному узлу поступает 400- 800 импульсов в минуту, однако в желудочки проходит только 130- 200 импульсов (в зависимости от возраста и функционального состояния атриовентрикулярного узла этот диапазон может быть шире и достигать 50-300 импульсов в минуту). Сердечные гликозиды увеличивают рефрактерный период и снижают «пропускную способность» атриовентрикулярного узла до 60-80 в минуту. При этом диастола удлиняется, в результате чего улучшается наполнение желудочков и, следовательно, увеличивается сердечный выброс.

У пациентов с атриовентрикулярной блокадой при назначении сердечных гликозидов возможно дальнейшее ухудшение атриовентри-

кулярной проводимости и появление приступов Морганьи-Адамса- Стокса. При мерцательной аритмии в сочетании с синдромом Воль- фа-Паркинсона-Уайта сердечные гликозиды, удлиняя время прохождения возбуждения через атриовентрикулярное соединение, уменьшают рефрактерный период добавочных путей проведения импульсов в обход атриовентрикулярного узла, что сопровождается возрастанием числа импульсов, проведённых на желудочки.

Отрицательный хронотропный эффект сердечных гликозидов характеризуется уменьшением ЧСС из-за снижения автоматизма синусового узла. Это происходит в результате повышения тонуса блуждающего нерва при стимуляции барорецепторов дуги аорты и каротидного синуса.

В последние годы большое значение придают нейромодулирующему действию сердечных гликозидов, развивающемуся при приёме препаратов даже в низких дозах. При этом отмечают угнетение активности симпатоадреналовой системы, что проявляется уменьшением содержания норадреналина в плазме крови. При ингибировании Na + , К + -зависимой АТФазы в клетках эпителия почечных канальцев снижается реабсорбция ионов натрия и повышается концентрация данных ионов в дистальных канальцах, что сопровождается уменьшением секреции ренина.

Фармакокинетика

Абсорбция дигоксина во многом зависит от активности транспортного белка энтероцитов гликопротеина P, который «выбрасывает» препарат в просвет кишки. Метаболизм сердечных гликозидов в печени зависит от полярности ЛС (этот показатель выше у липофильных препаратов) (табл. 14-1). Вследствие этого биодоступность дигоксина составляет 50-80%, а ланатозида Ц - 15-45%.

Таблица 14-1. Основные фармакокинетические параметры сердечных гликозидов

Попадая в кровь, сердечные гликозиды связываются с белками плазмы крови в различной степени. Наибольшее сродство к белкам плазмы крови отмечают у низкополярных, а наименьшее - у полярных сердечных гликозидов.

Сердечные гликозиды имеют большой объём распределения, т.е. накапливаются в основном в тканях. Например, объём распределения дигоксина составляет около 7 л/кг. Это связано с тем, что препараты этой группы связываются с Na + , К + -зависимой АТФазой скелетной мускулатуры, поэтому в организме сердечные гликозиды депонируются в основном в скелетных мышцах. В жировую ткань препараты данной группы проникают плохо, что имеет практическое значение: у больных с ожирением расчёт дозы следует проводить с учётом не реальной, а идеальной массы тела. С другой стороны, необходимо учитывать наличие кахексии при тяжёлой сердечной недостаточности.

Примерно у 10% пациентов отмечают «интестинальный» метаболизм, который заключается в переработке дигоксина в неактивный дигидродигоксин под влиянием кишечной микрофлоры. Это может быть причиной низкого содержания ЛС в плазме крови.

Показания к применению и режим дозирования

Показания к назначению сердечных гликозидов, в сущности, мало изменились за 200 лет использования данных препаратов в клинической практике: это сердечная недостаточность и мерцательная аритмия. Иногда сердечные гликозиды применяют для профилактики АВ-реципрокной тахикардии.

Благодаря развитию представлений о патогенезе сердечной недостаточности, созданию новых лекарственных препаратов, внедрению в клиническую практику принципов терапии, построенной на доказательной медицине, основательно изменилась фармакотерапия сердечными гликозидами.

Рассматривая показания к назначению сердечных гликозидов, в первую очередь следует выделить сердечную недостаточность с синусовым ритмом и мерцательной аритмией. На рубеже 80-90-х годов прошлого века после разработки ингибиторов АПФ изменились подходы к терапии сердечной недостаточности, благодаря чему в настоящее время удаётся эффективно лечить тяжёлых больных с данным заболеванием и синусовым ритмом без применения сердечных гликозидов. Необходимость осторожно относиться к назначению сердечных гликозидов была подтверждена результатами клинических испытаний препаратов с положительным инотропным действием: было обнаружено повышение смертности при приёме внутрь веснаринона*, ксамотерола*, милринона* и ряда других инотропных ЛС. При сердечной недостаточности с мерцательной аритмией сердечные гликозиды продолжали оставаться препаратами выбора, поскольку β-адреноблокаторы ещё не применяли широко в клинической практике, а блокаторы медленных кальциевых каналов недигидропиридинового ряда, с одной стороны,

не вызывают столь же существенного снижения ЧСС, как сердечные гликозиды, с другой - неблагоприятно влияют на прогноз заболевания. В 1997 г. были опубликованы результаты крупного плацебо-контролируемого исследования (7000 больных с сердечной недостаточностью с синусовым ритмом), в котором было доказано, что дигоксин не оказывает влияния на прогноз болезни; тем не менее, улучшая клиническую картину сердечной недостаточности, дигоксин сохраняет свое значение в терапии некоторых больных с данным заболеванием и синусовым ритмом, например, у пациентов с симптомами тяжёлой сердечной недостаточности, сохраняющимися, несмотря на назначение адекватных доз ингибиторов АПФ, диуретиков и β-адреноблокаторов.

В настоящее время β-адреноблокаторы начинают широко использовать у пациентов с мерцательной аритмией и сердечной недостаточностью, т.е. в ситуации, при которой традиционно использовали сердечные гликозиды. Становится обычным добавление к дигоксину небольших доз метопролола, карведилола или бисопролола с их последующим титрованием. По мере снижения ЧСС дозу дигоксина можно уменьшить (вплоть до полной отмены).

Высокий объём распределения считают признаком того, что необходимо время для накопления препарата в тканях до установления равновесной концентрации. Для ускорения данного процесса используют режим нагрузочной дозы (дигитализация) с переходом на поддерживающую дозу препарата. Согласно классическим принципам клинической фармакологии, дигитализация - обязательный этап лечения сердечной недостаточности. В настоящее время дигитализацию проводят редко, поскольку невозможно спрогнозировать индивидуальную чувствительность пациента к сердечным гликозидам. Кроме того, внедрение новых подходов к терапии сердечной недостаточности, таких, как использование вазодилататоров (нитраты), нейрогуморальных антагонистов (ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II), инотропных ЛС (добутамин и допамин), позволяет добиться стабилизации состояния пациента дигитализации. Следует также учитывать наличие различных факторов риска гликозидной интоксикации у больных с сердечной недостаточностью (нарушения электролитного баланса и кислотно-щелочного состояния, приём препаратов, повышающих концентрацию сердечных гликозидов в крови). Дигитализацию иногда проводят при тахисистолической форме мерцательной аритмии в случае отсутствия выраженных признаков сердечной недостаточности. Нагрузочную дозу дигоксина можно рассчитать по следующей формуле.

Нагрузочная доза = (7 л/кг xидеальная масса тела x 1,5 мкг/л) 0,65, где 7 л/кг - объём распределения дигоксина, «идеальную массу тела» рассчи-

тывают по номограмме для больных с ожирением (при кахексии учитывают реальную массу тела), 1,5 мкг/л - терапевтическая концентрация препарата в плазме крови, 0,65 - биодоступность дигоксина.

Если насыщение проводят путём внутривенного введения дигоксина, используют ту же формулу, за исключением биодоступности. Дигитализацию с назначение нагрузочной дозы называют быстрой.

Режим дозирования для ланатозида Ц детально не разработан, так как препарат применяют значительно реже по сравнению с дигоксином. Расчёт данных параметров для строфантина-К делать нецелесообразно, поскольку ЛС используют кратковременно и лекарственной формы для приёма строфантина-К внутрь нет.

Поддерживающая доза дигоксина составляет 0,0625-0,5 мг/сут в зависимости от возраста больного, состояния функций почек, ЧСС, сопутствующей терапии и индивидуальной переносимости препарата. Благодаря основным фармакокинетическим принципам можно рассчитать поддерживающую дозу дигоксина. Сначала определяют клиренс дигоксина по следующей формуле:

При сердечной недостаточности используют другую формулу (с учё- том сниженной перфузии почек и печени):

Указанная формула была выведена при обработке фармакокинетических параметров, полученных у большого числа больных с сердечной недостаточностью, принимавших дигоксин. Значение, выраженное в мл/мин, переводят в л/сут.

Клиренс креатинина можно определить по формуле Кокрофта- Голля.

Для женщин результат умножают на 0,85.

В настоящее время терапию дигоксином сразу начинают с поддерживающей дозы, при этом равновесную концентрацию препарата отмечают через 4-6 периодов полувыведения. Подобный темп насыщения называют медленной дигитализацией.

Терапевтический лекарственный мониторинг

Определение концентрации дигоксина в плазме крови - стандартный метод мониторинга эффективности и безопасности препарата. Терапевтический диапазон содержания дигоксина в крови составляет 1-2 нг/мл (0,5-1,5 мкг/л). Известно, что основные фармакодинамические эффекты препарата (положительный инотропный и отрицательный хронотропный) зависят от дозы, поэтому, согласно основополагающим принципам клинической фармакологии, обычной практикой ведения пациентов с сердечной недостаточностью было назначение максимально переносимых доз лекарственного препарата для получения наибольшего терапевтического эффекта. Однако на основании результатов нескольких крупных исследований данный подход был пересмотрен.

Стало известно, что терапевтическая и токсическая концентрации дигоксина в плазме крови нередко «перекрываются».

Показано, что при отмене дигоксина ухудшается течение сердечной недостаточности, однако это не связано с тем, какая концентрация препарата в плазме крови была до отмены (низкая или высокая).

Доказано, что нейромодулирующее действие дигоксина (снижение активности ренина и концентрации норадреналина в крови) появляется уже при низком содержании дигоксина в плазме крови, причём при увеличении концентрации препарата этот эффект не нарастает.

Наиболее высокую летальность среди больных с сердечной недостаточностью и синусовым ритмом отмечают в группе с содержанием дигоксина в плазме крови более 1,5 нг/мл.

Таким образом, в настоящее время основной тенденцией в клиническом применении сердечных гликозидов служит отказ от максимально переносимых доз.

Побочные эффекты

Частота гликозидной интоксикации составляет 10-20%. Это обусловлено малой широтой терапевтического действия сердечных гликозидов (токсические дозы препаратов превышают оптимальные терапевтические не более чем в 1,8-2 раза). Для сердечных гликозидов характерна выраженная способность к кумуляции, и индивидуальная толерантность к данным препаратам у больных варьирует в очень широких пределах. Наименьшую толерантность отмечают, как правило, у тяжёлых больных.

Факторы, способствующие развитию гликозидной интоксикации, представлены ниже.

Пожилой возраст.

Поздняя стадия ХСН.

Выраженная дилатация отделов сердца.

Острая стадия инфаркта миокарда.

Выраженная ишемия миокарда.

Воспалительные поражения миокарда.

Гипоксия любой этиологии.

Гипокалиемия и гипомагниемия.

Гиперкальциемия.

Нарушение функций щитовидной железы.

Повышенная активность симпатической нервной системы.

Дыхательная недостаточность.

Почечная и печёночная недостаточность.

Нарушения кислотно-основного состояния (алкалоз).

Гипопротеинемия.

Электроимпульсная терапия.

Генетический полиморфизм гликопротеина P. Клинические проявления дигиталисной интоксикации перечислены ниже.

Сердечно-сосудистая система: желудочковая экстрасистолия (часто бигеминия, политопная желудочковая экстрасистолия), узловая тахикардия, синусовая брадикардия, синоатриальная блокада, мерцательная аритмия, АВ-блокада.

ЖКТ: анорексия, тошнота, рвота, диарея, боли в животе, некроз кишечника.

Орган зрения: желто-зелёное окрашивание предметов, мелькание мушек перед глазами, снижение остроты зрения, восприятие предметов в уменьшенном или увеличенном виде.

Нервная система: нарушения сна, головные боли, головокружения, невриты, парестезии.

Гематологические нарушения: тромбоцитопеническая пурпура, носовые кровотечения, петехии.

Интоксикацию следует подозревать при появлении даже одного симптома со стороны любого органа или системы. Как правило, самым ранним симптомом интоксикации сердечными гликозидами бывает анорексия и/или тошнота.

Объём лечебных мероприятий при гликозидной интоксикации зависит в первую очередь от поражения ССС, т.е. аритмий. При подозрении на интоксикацию следует отменить сердечные гликозиды, провести ЭКГ, определить содержание калия и дигоксина в плазме крови. При наличии показаний к назначению антиаритмических препаратов в случае желудочковых аритмий вводят препараты IB класса (лидокаин или мексиле-

тин), так как эти ЛС не влияют на проводимость миокарда предсердий и АВ-узла. Антиаритмические препараты используют только внутривенно, поскольку в этом случае в зависимости от эффекта удаётся быстро корригировать дозу. Внутрь антиаритмические препараты не назначают.

При наличии показаний к терапии наджелудочковых нарушений ритма можно использовать β-адреноблокаторы или блокаторы медленных кальциевых каналов, однако только при условии контроля за АВ-проводимостью.

При выраженной брадикардии, синоатриальной или АВ-блокаде вводят м-холиноблокаторы. β-Адреномиметики применять опасно ввиду возможного усиления аритмогенного действия сердечных гликозидов. При неэффективности лекарственной терапии решают вопрос о временной электрокардиостимуляции.

При сопутствующей гипокалиемии внутривенно назначают препараты калия. ЛС, содержащие калий, также показаны при нормальном содержании данного элемента в крови, если у пациента отмечают аритмии. Однако следует помнить, что калий вызывает замедление АВ-проводимости, поэтому при нарушениях проведения по АВ-узлу (блокады I-II степени) в случае гликозидной интоксикации препараты калия следует вводить с осторожностью.

Наиболее эффективным, но дорогостоящим методом лечения служит введение антител к дигоксину. Положительный эффект (купирование аритмий) развивается в течение 30-60 мин. Традиционные антидоты (димеркаптопропансульфонат натрия, эдетовая кислота) при интоксикации сердечными гликозидами с позиций доказательной медицины не оценивали.

Противопоказания

Абсолютным противопоказанием к назначению сердечных гликозидов считают гликозидную интоксикацию. Относительными противопоказаниями служат синдром слабости синусового узла и АВ-блокада I-II степени (опасность усугубления дисфункции синусового узла и дальнейшего замедления проводимости по АВ-узлу), желудочковые нарушения ритма (опасность усиления аритмий), мерцательная аритмия в сочетании с синдромом Вольфа-Паркинсона-Уайта, синусовая брадикардия. Нецелесообразно использовать сердечные гликозиды в случаях сердечной недостаточности без нарушения систолической функции левого желудочка (гипертрофическая кардиомиопатия, аортальный стеноз, митральный стеноз с синусовым ритмом, констриктивный перикардит).

Оценка эффективности и безопасности Оценка эффективности

При оценке эффективности терапии сердечными гликозидами следует разделять стабильную и декомпенсированную сердечную недостаточность. При декомпенсации фармакотерапия предусматривает комплексный подход, заключающийся в изменении режима дозирования (или назначении) всех основных групп препаратов (диуретики, ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II, нитраты). Сердечные гликозиды - составная часть такого подхода. Результаты лечения будут зависеть от рационального применения всех препаратов. Например, трудно добиться уменьшения ЧСС при мерцательной аритмии в условиях недостаточной эффективности диуретической терапии. С другой стороны, неверно считать, что усиление сократимости сердца вызвано только назначением сердечных гликозидов, поскольку пациент получает ЛС, влияющие на преднагрузку и постнагрузку и, по закону Фран- ка-Старлинга, изменяющие инотропную функцию сердца. По этим причинам оценка эффективности сердечных гликозидов при декомпенсации отражает влияние всего комплекса лечебных мероприятий (при условии, что содержание дигоксина в крови находится в пределах терапевтического диапазона). При стабильной сердечной недостаточности, в ситуации, когда врач добавляет сердечные гликозиды к проводимому лечению, динамика одышки, результатов 6-минутного теста с ходьбой, ЧСС отражают действие только сердечных гликозидов (если при этом сопутствующую терапию не изменяли).

Оценка безопасности

Оценка безопасности необходима для предупреждения и диагностики гликозидной интоксикации. «Интоксикация сердечными гликозидами» - исторически сложившийся термин, который отражает совокупность нежелательных клинико-инструментальных изменений, возникающих при приёме сердечных гликозидов. Следует отметить, что симптомы интоксикации могут появиться до развития клинического эффекта, при- чём раньше подобные случаи отличались от собственно интоксикации и назывались непереносимостью данной группы ЛС. В настоящее время термин «гликозидная интоксикация» включает понятие непереносимость. Основные меры предупреждения интоксикации приведены ниже.

Опрос пациента для выявления симптомов интоксикации.

Контроль пульса и ЧСС.

Анализ ЭКГ.

Контроль содержания калия в крови, функций почек (концентрация креатинина и мочевины в крови).

Коррекция дозы сопутствующих препаратов, неблагоприятно взаимодействующих с сердечными гликозидами.

Контроль содержания дигоксина в плазме крови.

Необходимо отметить, что изменения на электрокардиограмме, возникающие в процессе лечения сердечными гликозидами («корытообразная» депрессия сегмента ST, укорочение интервала Q-T, изменения зубца Т), не корелируют с концентрацией данных препаратов в плазме крови и изолированно их не расценивают в качестве показателей насыщения или интоксикации сердечными гликозидами.

Взаимодействие

Дигоксин взаимодействует с целым рядом ЛС (прил. 3, см.). Фармакодинамическое взаимодействие необходимо учитывать при назначении дигоксина фактически со всеми антиаритмическими препаратами (за исключением класса IB), поскольку в этом случае возможно угнетение проведения по предсердиям и атриовентрикулярному узлу.

14.2. АГОНИСТЫ АДРЕНОРЕЦЕПТОРОВ

К ЛС этой подгруппы инотропных препаратов относят добутамин, допамин, эпинефрин и норэпинефрин. Положительный инотропный эффект агонистов адренорецепторов обусловлен стимуляцией β 1 -адренорецепторов сердца, активацией системы G-протеинов, которые взаимодействуют с аденилатциклазой, что приводит к увеличению продукции цАМФ, повышению содержания кальция в цитозоле и развитию положительного инотропного эффекта.

Агонисты адренорецепторов обладают также вазоконстрикторным действием, благодаря которому данные препараты используют при острой и хронической сердечной недостаточности, в том числе и рефрактерной к мочегонным ЛС, сердечным гликозидам и вазодилататорам. Положительное инотропное действие - следствие стимуляции β 1 -адренорецепторов, но в зависимости от дополнительных свойств и используемых доз препараты по-разному влияют на тонус периферических сосудов, почечный кровоток и АД (табл. 14-2).

Таблица 14-2. Эффекты агонистов адренорецепторов

Окончание табл. 14-2

Добутамин

Добутамин - синтетический адреномиметик, состоящий из двух изомеров. Стимуляция β-адренорецепторов связана с (+)-изомером, а α-адренорецепторов - с (-)-изомером. Однако α-адренергические эффекты препарата практически не выражены из-за способности (+)-изомера блокировать α-адренорецепторы. При внутривенном введении добутамина отмечают зависящее от дозы увеличение сердечного выброса вследствие повышения сократимости миокарда, снижения преднагрузки и постнагрузки. При назначении в средних дозах добутамин слабо влияет на АД (вероятно, периферическая вазоконстрикция, обусловленная блокадой α-адреноррецепторов, нивелируется вазодилатацией, опосредованной влиянием на β 2 -адренорецепторы). Сопротивление сосудов в малом круге кровообращения на фоне применения препарат снижается. В связи с коротким периодом полувыведения добутамин следует вводить непрерывно. Активность добутамина может уменьшиться, если больной принимает β-адреноблокаторы. В этом случае возможно проявление скрытого α-адренергического эффекта (сужение периферических сосудов и повышение АД). Наоборот, при блокаде α-адренорецепторов существует вероятность большей выраженности эффектов стимуляции β 1 и β 2 -адренорецепторов (тахикардия и расширение периферических сосудов).

При длительной непрерывной терапии (более 72 ч) развивается привыкание к препарату.

Показания

Показаниями к назначению добутамина служат острая (отёк лёг- ких, кардиогенный шок) и тяжёлая ХСН, сердечная недостаточность в острой стадии инфаркта миокарда или кардиохирургического лечения, передозировка β-адреноблокаторов. Острый фармакологический тест с добутамином используют для диагностики ИБС (оценивают локальную сократимость левого желудочка с помощью эхокардиографии или радионуклидной вентрикулографии).

Побочные эффекты

Побочные эффекты добутамина - нарушение ритма сердца и стенокардия.

Противопоказания

Добутамин противопоказан при повышенной чувствительности к нему.

Меры предосторожности

Необходимо контролировать содержания калия в плазме крови. Следует помнить о несовместимости добутамина с щелочными растворами.

Период полувыведения препарата составляет 2-4 мин. Добутамин вводят внутривенно со скоростью 2,5-20 мкг/кг массы тела в минуту (по показаниям скорость введения можно увеличить до 40 мкг/кг массы тела в минуту). Устойчивую концентрацию препарата в плазме крови отмечают через 10-15 мин после корректировки дозы. Добутамин применяют под контролем АД, ЧСС и ЭКГ. По показаниям проводят катетеризацию лёгочной артерии с прямым измерением гемодинамических показателей.

Допамин

Допамин - эндогенный катехоламин, служащий предшественником норадреналина. Допамин действует опосредованно через высвобождение норадреналина из нервных окончаний. Фармакодинамические эффекты препарата связаны со ступенчатой активацией D 1 - и D 2 -рецепторов к дофамину (при дозе менее 2 мкг/кг массы тела в минуту) и β-адренорецепторов (при дозе 2-10 мкг/кг массы тела в минуту) и α-адренорецепторов (при дозе более 10 мкг/кг массы тела в минуту). В результате стимуляции дофаминовых рецепторов увеличивается не только почечный, но и мезентериальный и мозговой кровоток, а ОПСС при этом снижается. В дозах выше 15 мкг/кг массы тела в минуту препарат (у некоторых больных в дозе 5 мгк/кг массы тела в минуту) действует фактически как норэпинефрин. При продолжительном введении допамина даже с оптимальной скоростью происходит постепенное накопление норадреналина, что неизбежно приводит к возрастанию ЧСС и ОПСС.

Показания

Допамин назначают в случае артериальной гипотензии при кардиогенном и септическом шоке, сердечной недостаточности (инфаркт

миокарда, после хирургических операций), а также при острой почечной недостаточности.

Побочные эффекты

Побочные эффекты допамина - нарушение ритма сердца и стенокардия.

Противопоказания

Допамин противопоказан при феохромоцитоме, желудочковых нарушениях ритма.

Меры предосторожности

Необходимо контролировать содержание калия в плазме крови. Из-за снижения ОПСС, которое может возникать при назначении допамина в низких дозах, следует ограничить использование препарата у больных с обструкцией выносящего тракта левого желудочка (аортальный стеноз, гипертрофическая кардиомиопатия). Риск развития жизнеопасных аритмий зависит от дозы ЛС.

Фармакокинетика и режим дозирования

Период полувыведения допамина составляет 2 мин. Введение начинают с дозы 0,5-1 мгк/кг массы тела в минуту и повышают её до достижения необходимого АД. Дозу препарата титруют в зависимости от АД, ЧСС и диуреза. Если целью терапии служит увеличение диуреза, то максимальная доза препарата составляет 2-2,5 мгк/кг массы тела в минуту. Как правило, оптимальные гемодинамические показатели отмечают при скорости инфузии от 5 до 10 мкг/кг массы тела в минуту. Более высокие дозы препарата приводят к снижению почечного кровотока и периферической вазоконстрикции. В дозах выше 15 мкг/кг массы тела в минуту допамин действует фактически как норэпинефрин. При продолжительном введении допамина даже с оптимальной скоростью происходит постепенное накопление норадреналина, что неизбежно приводит к увеличению ЧСС и ОПСС. В практической деятельности следует стремиться к использованию минимально активных доз допамина, учитывая, что наибольшее увеличение почечного кровотока возникает при скорости инфузии 6-7 мкг/кг массы тела в минуту.

Эпинефрин

Эпинефрин - α-, β 1 - и β 2 -адреномиметик. Показания

Положительные хронотропный и инотропный эффекты препарата в клинической практике не используют. Основная цель назна-

чения эпинефрина - периферическая вазоконстрикция. С этой целью ЛС применяют при сердечно-лёгочной реанимации (остановка сердца) для увеличения тонуса коронарных и мозговых сосудов и при анафилактической реакции для повышения АД и уменьшения отёка слизистых оболочек. В ситуации анафилаксии эпинефрин бывает полезен при бронхоспазме. Передозировку β-адреноблокаторов не считают показанием к назначению эпинефрина, поскольку в этом случае преобладает α-стимулирующий эффект, приводящий к резкому повышению АД.

Побочные эффекты

К побочным эффектам эпинефрина относят тахикардию, аритмии, головную боль, возбуждение, боль в груди, отёк лёгких.

Противопоказания

Эпинефрин противопоказан при беременности.

Фармакокинетика и режим дозирования

Период полувыведения препарата составляет 2 мин. Эпинефрин назначают подкожно, внутримышечно, внутривенно и эндотрахеально в дозе 0,5-1 мг. При необходимости препарат вводят повторно каждые 3-5 мин под контролем ЧСС, АД и ЭКГ.

Норэпинефрин

Норэпинефрин в основном действует на α- и β 1 -адренорецепторы, и в меньшей степени - на β 2 -адренорецепторы. Норэпинефрин - активный вазоконстриктор, слабо влияющий на сердечный выброс. Поскольку препарат стимулирует преимущественно α-адренорецепторы, при его применении возможно снижение мезентериального и ренального кровотока, вплоть до острой почечной недостаточности. При назначении норэпинефрина также существует вероятность уменьшения ЧСС вследствие стимуляции каротидных барорецепторов.

Показания

Поскольку препарат вызывает значительное сужение сосудов, его используют при септическом шоке, а при кардиогенном шоке норэпинефрин назначают при сохраняющейся артериальной гипотензии на фоне введения других инотропных ЛС.

Побочные эффекты

Побочные эффекты норэпинефрина - тахикардия, аритмии, головная боль, возбуждение.

Противопоказания

Норэпинефрин противопоказан при беременности.

Фармакокинетика и режим дозирования

Период полувыведения норэпинефрина составляет 3 мин. Препарат назначают внутривенно в дозе 8-12 мкг/мин. Инфузию ЛС следует всегда осуществлять в центральные вены из-за опасности развития некрозов поверхностных тканей при длительном введении.

14.3. ИНГИБИТОРЫ ФОСФОДИЭСТЕРАЗЫ

Эта группа ЛС включает амринон*, милринон* и эноксимон* Препараты ингибируют фосфодиэстеразу, тормозят разрушение цАМФ и усиливают сократимость миокарда. Кроме того, эти ЛС оказывают сосудорасширяющее действие и умеренно снижают АД. Из-за комбинации положительного инотропного и вазодилатирующего эффектов данный класс препаратов также называют инодилататорами.

Показание

Ингибиторы фосфодиэстеразы показаны при отёке лёгких и декомпенсации ХСН. Считают, что при сердечной недостаточности в условиях пониженной чувствительности β-адренорецепторов к эндогенным катехоламинам и симпатомиметикам лучше назначать ингибиторы фосфодиэстеразы (при отсутствии артериальной гипотензии).

Противопоказания

Ингибиторы фосфодиэстеразы противопоказаны при аортальном стенозе и гипертрофической кардиомиопатии с обструкцией выносящего тракта.

Фармакокинетика и режим дозирования

Период полувыведения милринона составляет 3-5 ч. После болюсного введения препарата в дозе 50 мкг/кг массы тела осуществляют внутривенную инфузию милринона со скоростью 0,375-0,75 мкг/кг массы тела в течение до 48 ч. Препарат используют под контролем АД, ЧСС и ЭКГ. В связи с тем что при назначении амринона часто развивается тромбоцитопения, данный препарат применяют очень редко. Клиническую эффективность эноксимона продолжают изучать.

Побочные эффекты

Побочные эффекты ингибиторов фосфодиэстеразы - артериальная гипотензия и нарушения ритма сердца.

14.4. ПРЕПАРАТЫ, ПОВЫШАЮЩИЕ ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ СОКРАТИТЕЛЬНЫХ БЕЛКОВ К КАЛЬЦИЮ («КАЛЬЦИЕВЫЕ СЕНСИТИЗАТОРЫ»)

К данной группе ЛС относят левосимендан. Препарат связывается с тропонином C в присутствии ионов кальция, стабилизируя структуру тропонина C и удлиняя время взаимодействия актина и миозина. В результате этого образуются новые места для связи сократительных белков, и сократимость кардиомиоцитов повышается. Важно отметить, что трансмембранный градиент ионов кальция не изменяется, поэтому риск аритмий не увеличивается. Связь левосимендана и тропонина C зависит от исходной внутриклеточной концентрации ионов кальция, поэтому действие препарата проявляется только при повышенном содержании ионов кальция в клетке. В диастолу происходит обратный захват кальция саркоплазматическим ретикулумом, концентрация ионов кальция в цитоплазме снижается, связь препарата и тропонина C прекращается и процесс релаксации миокарда не нарушается.

В больших дозах левосимендан может угнетать фосфодиэстеразу. Кроме того, ЛС способствует активации АТФ-зависимых калиевых каналов периферических сосудов, что приводит к вазодилатации.

Левосимендан вводят внутривенно. Показаниями к его назначению служат декомпенсация ХСН и сердечная недостаточность при инфаркте миокарда.

Адреналин . Этот гормон образуется в мозговом слое надпочечников и адренергических нервных окончаниях, является катехоламином прямого действия, вызывает стимуляцию сразу нескольких адренорецепторов: а 1 -, бета 1 - и бета 2 - Стимуляция а 1 -адренорецепторов сопровождается выраженным вазоконстрикторным действием - общим системным сужением сосудов, в том числе прекапиллярных сосудов кожи, слизистых оболочек, сосудов почек, а также выраженным сужением вен. Стимуляция бета 1 -адренорецепто­ров сопровождается отчетливым положительным хронотропным и ино­тропным эффектом. Стимуляция бета 2 -адренорецепторов вызывает расшире­ние бронхов.

Адреналин часто бывает незаменим в критических ситуациях, посколь­ку он может восстановить спонтанную сердечную деятельность при асистолии, повысить АД во время шока, улучшить автоматизм работы сердца и сократимость миокарда, увеличить ЧСС. Этот препарат купирует бронхоспазм и нередко является средством выбора при анафилактическом шоке. Используется в основном как средство первой помощи и редко - для дли­тельной терапии.

Приготовление раствора. Адреналина гидрохлорид выпускается в виде 0,1 % раствора в ампулах по 1 мл (в разведении 1:1000 или 1 мг/мл). Для внутривенной инфузии 1 мл 0,1 % раствора адреналина гидрохлорида разводят в 250 мл изотонического раствора натрия хлорида, что создает концентрацию, равную 4 мкг/мл.

1) при любой форме остановки сердца (асистолия, ФЖ, электромеханическая диссоциация) начальная доза - 1 мл 0,1 % раствора адре­налина гидрохлорида, разведенного в 10 мл изотонического раство­ра натрия хлорида;

2) при анафилактическом шоке и анафилактических реакциях - 3-5 мл 0,1 % раствора адреналина гидрохлорида, разведенного в 10 мл изотонического раствора натрия хлорида. Последующая инфузия со скоростью от 2 до 4 мкг/мин;

3) при стойкой артериальной гипотензии начальная скорость введе­ния - 2 мкг/мин, при отсутствии эффекта скорость увеличивают до достижения требуемого уровня АД;

4) действие в зависимости от скорости введения:

Менее 1 мкг/мин - сосудосуживающее,

От 1 до 4 мкг/мин - кардиостимулирующее,

От 5 до 20 мкг/мин - а -адреностимулирующее,

Более 20 мкг/мин - преобладающее а-адреностимулирующее.

Побочное действие: адреналин может вызвать субэндокардиальную ишемию и даже инфаркт миокарда, аритмии и метаболический ацидоз; малые дозы препарата могут привести к острой почечной недостаточности. В связи с этим препарат не находит широкого применения для длительной внутривенной терапии.

Норадреналин . Естественный катехоламин, являющийся предшественником адреналина. Синтезируется в постсинаптических окончани­ях симпатических нервов, осуществляет нейромедиаторную функцию. Норадреналин стимулирует а -, бета 1 -адренорецепторы, почти не воздействует на бета 2 -адренорецепторы. Отличается от адреналина более сильным вазоконстрикторным и прессорным действием, меньшим стимулирующим влия­нием на автоматизм и контрактильную способность миокарда. Препарат вызывает значительное повышение периферического сосудистого сопро­тивления, снижает кровоток в кишечнике, почках и печени, вызывая вы­раженную ренальную и мезентериальную вазоконстрикцию. Добавление малых доз дофамина (1 мкг/кг/мин) способствует сохранению почечного кровотока при введении норадреналина.

Показания к применению: стойкая и значительная гипотензия с падением АД ниже 70 мм рт.ст., а также при значительном снижении ОПСС.

Приготовление раствора. Содержимое 2 ампул (4 мг норадреналина гидротартрата разводят в 500 мл изотонического раствора натрия хлорида или 5 % раствора глюкозы, что создает концентрацию 16 мкг/мл).

Первоначальная скорость введения 0,5-1 мкг/мин методом титрования до получения эффекта. Дозы 1-2 мкг/мин увеличивают СВ, свыше 3 мкг/мин - оказывают вазоконстрикторное действие. При рефракторном шоке доза может быть увеличена до 8-30 мкг/мин.

Побочное действие. При длительной инфузии могут развиться почечная недостаточность и другие осложнения (гангрена конечностей), связан­ные с вазоконстрикторным воздействием препарата. При экстравазальном введении препарата возможно появление некрозов, что требует обкалывания участка экстравазата раствором фентоламина.

Допамин . Это предшественник норадреналина. Он стимулирует а- и бета-рецепторы, оказывает специфическое воздействие только на дофаминергические рецепторы. Действие этого препарата во многом зависит от дозы.

Показания к применению: острая сердечная недостаточность, кардиогенный и септический шок; начальная (олигурическая) стадия острой по­чечной недостаточности.

Приготовление раствора. Допамина гидрохлорид (дофамин) выпускается в ампулах по 200 мг. 400 мг препарата (2 ампулы) разводят в 250 мл изотонического раствора натрия хлорида или 5 % раствора глюкозы. В дан­ном растворе концентрация допамина составляет 1600 мкг/мл.

Дозы при внутривенном введении: 1) начальная скорость введения 1 мкг/(кг-мин), затем ее увеличивают до получения желаемого эффекта;

2) малые дозы - 1-3 мкг/(кг-мин) вводят внутривенно; при этом допамин действует преимущественно на чревную и особенно почечную область, вы­зывая вазодилатацию этих областей и способствуя увеличению почечного и мезентериального кровотока; 3) при постепенном увеличении скорости до 10 мкг/(кг-мин) возрастают периферическая вазоконстрикция и легоч­ное окклюзионное давление; 4) большие дозы - 5-15 мкг/(кг-мин) стиму­лируют бета 1 -рецепторы миокарда, оказывают опосредованное действие за счет высвобождения норадреналина в миокарде, т.е. оказывают отчетливое инотропное действие; 5) в дозах свыше 20 мкг/(кг-мин) допамин может вызвать спазм сосудов почек и брыжейки.

Для определения оптимального гемодинамического эффекта необходимо мониторирование показателей гемодинамики. Если возникает тахи­кардия, рекомендуется снизить дозы или прекратить дальнейшее введение. Нельзя смешивать препарат с бикарбонатом натрия, поскольку он инактивируется. Длительное применение а - и бета-агонистов снижает эффектив­ность бета-адренергической регуляции, миокард становится менее чувстви­тельным к инотропному воздействию катехоламинов, вплоть до полной ут­раты гемодинамического ответа.

Побочное действие: 1) повышение ДЗЛК, возможно появление тахиаритмий; 2) в больших дозах может вызвать выраженную вазоконстрикцию.

Добутамин (добутрекс). Это синтетический катехоламин, оказывающий выраженное инотропное действие. Основной механизм его дейст­вия - стимуляция бета -рецепторов и повышение сократительной способнос­ти миокарда. В отличие от допамина у добутамина отсутствует спланхнический вазодилатирующий эффект, но имеется тенденция к системной вазодилатации. Он в меньшей степени увеличивает ЧСС и ДЗЛК. В связи с этим добутамин показан при лечении сердечной недостаточности с низким СВ, высоким периферическим сопротивлением на фоне нормального или повышенного АД. При использовании добутамина, как и допамина, возможны желудочковые аритмии. Возрастание ЧСС более чем на 10 % от ис­ходного уровня может вызвать увеличение зоны миокардиальной ишемии. У больных с сопутствующими поражениями сосудов возможны ишемические некрозы пальцев. У многих пациентов, получавших добутамин, отме­чалось повышение систолического АД на 10-20 мм рт.ст., а в отдельных случаях - гипотензия.

Показания к применению. Добутамин назначают при острой и хронической сердечной недостаточности, обусловленной кардиальными (острый инфаркт миокарда, кардиогенный шок) и некардиальными причинами (острая недостаточность кровообращения после травмы, во время и после хирургической операции), особенно в тех случаях, когда среднее АД выше 70 мм рт.ст., а давление в системе малого круга выше нормальных величин. Назначают при повышенном давлении наполнения желудочка и риске перегрузки правых отделов сердца, ведущих к отеку легких; при снижен­ном МОС, обусловленном режимом ПДКВ при ИВЛ. Во время лечения добутамином, как и другими катехоламинами, необходим тщательный контроль за ЧСС, ритмом сердца, ЭКГ, уровнем АД и скоростью влива­ния. Гиповолемия должна быть устранена до начала лечения.

Приготовление раствора. Флакон добутамина, содержащий 250 мг пре­парата, разводят в 250 мл 5 % раствора глюкозы до концентрации 1 мг/мл. Солевые растворы для разведения не рекомендуются, поскольку ионы СГ могут препятствовать растворению. Не следует смешивать раствор добутамина с щелочными растворами.

Побочное действие. У больных с гиповолемией возможна тахикардия. По данным П. Марино, иногда наблюдаются желудочковые аритмии.

Противопоказан при гипертрофической кардиомиопатии. Из-за короткого периода полураспада добутамин вводят непрерывно внутривенно. Действие препарата наступает в период от 1 до 2 мин. Для создания его устойчивой концентрации в плазме и обеспечения максимума действия требуется обычно не более 10 мин. Применение ударной дозы не рекомендуется.

Дозы. Скорость внутривенного введения препарата, необходимая для повышения ударного и минутного объема сердца, колеблется от 2,5 до 10 мкг/(кг-мин). Часто требуется увеличение дозы до 20 мкг/(кг-мин), в более редких случаях - свыше 20 мкг/(кг-мин). Дозы добутамина выше 40 мкг/(кг-мин) могут быть токсичными.

Добутамин можно использовать в сочетании с допамином для повышения системного АД при гипотензии, увеличения почечного кровотока и мочеотделения, предотвращения риска перегрузки малого круга кровообращения, наблюдаемой при введении только допамина. Короткий период полувыведения стимуляторов бета-адренергических рецепторов, равный нескольким минутам, позволяет очень быстро адаптировать вводимую дозу к потребностям гемодинамики.

Дигоксин . В отличие от бета-адренергических агонистов гликозиды наперстянки имеют длительный период полувыведения (35 ч) и элиминируются почками. Поэтому они менее управляемы и их применение, особенно в отделениях интенсивной терапии, сопряжено с риском возможных осложнений. Если удерживается синусовый ритм, их применение противопоказа­но. При гипокалиемии, почечной недостаточности на фоне гипоксии про­явления дигиталисной интоксикации возникают особенно часто. Инотропное действие гликозидов обусловлено ингибицией Na-K-АТФазы, что свя­зано со стимуляцией обмена Са 2+ . Дигоксин показан при фибрилляции предсердий с ЖТ и пароксизмальной мерцательной аритмии. Для внутри­венных инъекций у взрослых применяют в дозе 0,25-0,5 мг (1-2 мл 0,025 % раствора). Вводят его медленно в 10 мл 20 % или 40 % раствора глюкозы. При неотложных ситуациях 0,75-1,5 мг дигоксина разводят в 250 мл 5 % раствора декстрозы или глюкозы и вводят внутривенно в течение 2 ч. Необ­ходимый уровень препарата в сыворотке крови равен 1-2 нг/мл.

ВАЗОДИЛАТАТОРЫ

В качестве быстродействующих вазодилататоров используют нитраты. Препараты этой группы, вызывая расширение просвета сосудов, в том числе коронарных, оказывают влияние на состояние пред- и постнагрузки и при тяжелых формах сердечной недостаточности с высоким давлением наполнения существенно повышают СВ.

Нитроглицерин . Основное действие нитроглицерина - рас­слабление гладкой мускулатуры сосудов. В низких дозах обеспечивает венодилатирующий эффект, в высоких дозах - также расширяет артериолы и мелкие артерии, что вызывает снижение ОПСС и АД. Оказывая прямое сосудорасширяющее действие, нитроглицерин улучшает кровоснабжение ишемизированной области миокарда. Использование нитроглицерина в комбинации с добутамином (10-20 мкг/(кг-мин) показано у пациентов с высоким риском развития ишемии миокарда.

Показания к применению: стенокардия, инфаркт миокарда, сердечная недостаточность при адекватном уровне АД; легочная гипертензия; высо­кий уровень ОПСС при повышенном АД.

Приготовление раствора: 50 мг нитроглицерина разводят в 500 мл рас­творителя до концентрации 0,1 мг/мл. Дозы подбирают методом титрования.

Дозы при внутривенном введении. Начальная доза - 10 мкг/мин (низкие дозы нитроглицерина). Постепенно дозу увеличивают - каждые 5 мин на 10 мкг/мин (высокие дозы нитроглицерина) - до получения отчетливо­го влияния на гемодинамику. Высшая доза - до 3 мкг/(кг-мин). При пере­дозировке возможны развитие гипотензии и обострение ишемии миокар­да. Терапия прерывистыми введениями часто бывает более эффективной, чем при длительном введении. Для внутривенных вливаний не следует применять системы, изготовленные из поливинилхлорида, поскольку зна­чительная часть препарата оседает на их стенках. Используют системы из пластика (полиэтилен) или стеклянные флаконы.

Побочное действие. Вызывает превращение части гемоглобина в метгемоглобин. Повышение уровня метгемоглобина до 10 % приводит к развитию цианоза, а более высокий уровень опасен для жизни. Для понижения высо­кого уровня метгемоглобина (до 10 %) следует внутривенно ввести раствор метиленового синего (2 мг/кг в течение 10 мин) [Марино П., 1998].

При длительном (от 24 до 48 ч) внутривенном введении раствора нитроглицерина возможна тахифилаксия, характеризующаяся снижением лечебного эффекта в случаях повторного введения.

После применения нитроглицерина при отеке легких возникает гипоксемия. Снижение РаО 2 связывают с увеличением шунтирования крови в легких.

После использования высоких доз нитроглицерина нередко развивает­ся этаноловая интоксикация. Это обусловлено применением в качестве растворителя этилового спирта.

Противопоказания: повышенное внутричерепное давление, глаукома, гиповолемия.

Натрия нитропруссид - быстродействующий сбалансированный вазодилататор, расслабляющий гладкую мускулатуру как вен, так и артериол. Не оказывает выраженного влияния на ЧСС и сердечный ритм. Под влиянием препарата снижаются ОПСС и возврат крови к сердцу. Одновремен­но увеличивается коронарный кровоток, возрастает СВ, но потребность миокарда в кислороде снижается.

Показания к применению. Нитропруссид является средством выбора у больных с выраженной гипертензией на фоне низкого СВ. Даже незначительное снижение ОПСС при ишемии миокарда со снижением насосной функции сердца способствует нормализации СВ. Нитропруссид прямого влияния на сердечную мышцу не оказывает, является одним из лучших препаратов при лечении гипертонических кризов. Применяется при ост­рой левожелудочковой недостаточности без признаков артериальной гипотензии.

Приготовление раствора: 500 мг (10 ампул) натрия нитропруссида раз­водят в 1000 мл растворителя (концентрация 500 мг/л). Хранят в хорошо защищенном от света месте. Свежеприготовленный раствор имеет коричневатый оттенок. Потемневший раствор для применения не пригоден.

Дозы при внутривенном введении. Начальная скорость введения от 0,1 мкг/(кг-мин), при низком СВ - 0,2 мкг/(кг-мин). При гипертоническом кризе лечение начинают с 2 мкг/(кг-мин). Обычная доза 0,5 - 5 мкг/(кг-мин). Средняя скорость введения - 0,7 мкг/кг/мин. Высшая терапевтическая доза - 2-3 мкг/кг/мин в течение 72 ч.

Побочное действие. При длительном применении препарата возможна интоксикация цианидами. Это связано с истощением в организме запасов тиосульфита (у курильщиков, при нарушениях питания, дефиците витамина B 12), принимающего участие в инактивации цианида, образующегося при метаболизме нитропруссида. При этом возможно развитие лактат-ацидоза, сопровождающегося головной болью, слабостью и артериальной гипотензией. Возможна также интоксикация тиоцианатом. Цианиды, образующие­ся в процессе метаболизма нитропруссида в организме, превращаются в тиоцианат. Накопление последнего происходит при почечной недостаточ­ности. Токсичная концентрация тиоцианата в плазме равна 100 мг/л.

Что такое отрицательный и положительный инотропный эффект? Это эфферентные пути, которые идут к сердцу от центров головного мозга и вместе с ними являются третьим уровнем регуляции.

История открытия

Влияние, которое оказывают на сердце блуждающие нервы, впервые обнаружили братья Г. и Э. Вебер в 1845 году. Они выявили, что в результате электрической стимуляции данных нервов происходит уменьшение силы и частоты сердечных сокращений, то есть наблюдается инотропный и хронотропный эффект. В то же время возбудимость мышцы сердца снижается (батмотропный отрицательный эффект) и вместе с ней скорость, с которой возбуждение движется по миокарду и проводящей системе (дромотропный отрицательный эффект).

Впервые показал, как влияет на сердце раздражение симпатического нерва, И.Ф. Цион в 1867 году, а затем более детально изучил его И.П. Павлов в 1887 году. Симпатический нерв влияет на те же области сердечной деятельности, что и блуждающий, однако в противоположном русле. Он проявляет себя в более сильном сокращении желудочков предсердий, учащённом сердцебиении, увеличенной сердечной возбудимости и более быстром проведении возбуждения (положительный инотропный эффект, хронотропный, батмотропный и дромотропный эффекты).

Иннервация сердца

Сердце является органом, который достаточно сильно иннервирован. Внушительное число рецепторов, располагающихся в стенках его камер и в эпикарде, дают основания считать его рефлексогенной зоной. Самое главное значение в сфере чувствительных образований данного органа имеют два вида популяций механорецепторов, которые располагаются по большей части в левом желудочке и предсердиях: А-рецепторы, откликающиеся на изменения напряжения стенки сердца, и В-рецепторы, возбуждающиеся во время пассивного её растяжения.

В свою очередь связанные с данными рецепторами афферентные волокна находятся в числе блуждающих нервов. Находящиеся под эндокардом свободные чувствительные окончания нервов - это терминали центростремительных волокон, входящих в состав нервов симпатических. Общепринято, что данные структуры принимают непосредственное участие в развитии болевого синдрома, иррадиирующего сегментарно, который характеризует приступы ишемической болезни. Инотропный эффект интересует многих.

Эфферентная иннервация

Эфферентная иннервация происходит благодаря обоим отделам ВНС. Участвующие в ней симпатические преанглионарные нейроны находятся в сером веществе в трёх верхних грудных сегментах в спинном мозге, а именно в боковых рогах. В свою очередь, преанглионарные волокна двигаются к нейронам симпатического ганглия (верхнего грудного). Волокна же постганглионарные совместно с парасимпатическими блуждающего нерва создают верхний, средний и нижний нервы сердца.

Весь орган пронизывают симпатические волокна, при этом они осуществляют иннервацию не только миокарда, но и компонентов проводящей системы. Участвующие в сердечной иннервации тела парасимпатических преанглионарных нейронов находятся в продолговатом мозге. Относящиеся к ним аксоны двигаются в числе блуждающих нервов. После того как блуждающий нерв входит в грудную полость, от него отходят включающиеся в состав нервов сердца веточки.

Дериваты блуждающего нерва, которые проходят в числе сердечных нервов, являются парасимпатическими преганглионарными волокнами. Возбуждение с них переходит на интрамуральные нейроны, а затем в первую очередь на компоненты проводящей системы. Влияния, которые опосредуются правым блуждающим нервом, в основном адресованы клетками синоатриального узла, а левым - атриовентрикулярного. Блуждающие нервы не могут влиять непосредственно на желудочки сердца. На этом основан инотропный эффект сердечных гликозидов.

Интрамуральные нейроны

Находятся в сердце в большом количестве также и интрамуральные нейроны, причём они могут располагаться как одиночно, так и собранными в ганглии. Основное число данных клеток находится рядом с синоатриальным и атриовентрикулярным узлами, образуя вместе с эфферентными волокнами, размещёнными в межпредсердной перегородке, внутрисердечное сплетение нервов. В нём находятся все те элементы, которые нужны для того, чтобы замкнуть местные рефлекторные дуги. Именно по этой причине интрамуральный нервный сердечный аппарат относят в некоторых случаях к метасимпатической системе. Чем еще интересен инотропный эффект?

Особенности влияния нервов

В то время, когда вегетативные нервы иннервируют ткань водителей ритма, они могут влиять на их возбудимость и вызывать таким образом изменения частоты генерации потенциалов действия и сердечных сокращений (хронотропный эффект). Также влияние нервов способно изменить скорость электротонической передачи возбуждения, а значит, и длительность фаз цикла сердца (дромотропные эффекты).

Так как действие медиаторов в составе вегетативной нервной системы содержит в себе изменение энергетического обмена и уровня циклических нуклеотидов, то в целом вегетативные нервы могут оказывать влияние на силу сокращений сердца, то есть инотропный эффект. Под воздействием нейромедиаторов в лабораторных условиях достигли эффекта изменения величины порога возбуждения кардиомиоцитов, который обозначен как батмотропный.

Все эти пути, посредством которых нервная система влияет на сократительную активность миокарда и сердечную насосную функцию, конечно же, имеют исключительное значение, но являются вторичными по отношению к миогенным механизмам, которые модулируют влияния. Где имеется отрицательный инотропный эффект?

Блуждающий нерв и его влияние

В результате стимуляции блуждающего нерва появляется хронотропный отрицательный эффект, а на его фоне - отрицательный инотропный эффект (препараты рассмотрим ниже) и дромотропный. Существуют постоянные тонические влияния бульбарных ядер на сердце: при условии двусторонней его перерезки частота сердцебиения увеличивается от полутора до двух с половиной раз. Если раздражение сильное и длительное, то влияние блуждающих нервов со временем ослабевает или вообще прекращается. Это называется «эффектом ускользания» сердца из-под соответствующего влияния.

Выделение медиатора

При раздражении блуждающего нерва хронотропный отрицательный эффект связан с угнетением (или замедлением) импульсной генерации в водителе сердечного ритма синусного узла. В окончаниях блуждающего нерва при его раздражении происходит выделение медиатора - ацетилхолина. Его взаимодействие с мускариночувствительными сердечными рецепторами увеличивает проницаемость поверхности клеточной мембраны водителей ритма для ионов калия. В результате появляется гиперполяризация мембраны, замедляющая или подавляющая развитие медленной спонтанной диастолической деполяризации, вследствие чего потенциал мембраны достигает критического уровня позже, что влияет на урежение ритма сердечных сокращений. При сильных раздражениях блуждающего нерва случается подавление диастолической деполяризации, появляется гиперполяризация водителей ритма, и сердце полностью останавливается.

Во время вагусных воздействий амплитуда и длительность кардиомиоцитов предсердия уменьшается. При возбуждении блуждающего нерва порог раздражения предсердий повышается, автоматия подавляется и проводимость атриовентрикулярного узла замедляется.

Электрическое стимулирование волокон

Электрическое стимулирование волокон, которые отходят от звездчатого ганглия, имеет своим следствием ускорение сердечного ритма и усиление сокращений миокарда. Кроме того, инотропный эффект (положительный) связан с увеличением проницаемости мембраны кардиомиоцитов для ионов кальция. Если входящий ток кальция увеличивается, уровень электромеханического сопряжения расширяется, вследствие чего происходит усиление сократимости миокарда.

Инотропные препараты

Инотропными препаратами являются средства, которые увеличивают сократимость миокарда. К наиболее известным относятся сердечные гликозиды («Дигоксин»). Кроме того существуют негликозидные инотропные препараты. Их используют только при острой сердечной недостаточности или когда наличествует тяжелая декомпенсация у пациентов с хронической сердечной недостаточностью. Основными негликозидными инотропными препаратами являются: «Добутамин», «Допамин», «Норадреналин», «Адреналин». Итак, инотропный эффект в деятельности сердца - это изменение силы, с которой оно сокращается.

Гомеометрическая регуляция

Сила сокращения сердечного волокна может изменяться и при изменении давления (постнагрузка). Подъем АД увеличивает сопротивление изгнания крови и укорочению сердечной мышцы. В результате следовало бы ожидать падения УО. Однако многократно продемонстрировано, что УО остается постоянным в широком диапазоне сопротивлении (феномен Анрепа).

В увеличении силы сокращения сердечной мышцы при увеличении постнагрузки ранее видели отражение присущей сердцу «гомеометрической» саморегуляции, в отличие от установленного ранее Старлингом «гетерометрического» механизма. Предполагалось, что в поддержании величины УО принимает участие повышение инотропии миокарда. Однако в дальнейшем было выявлено, что повышение сопротивления сопровождается увеличением конечного диастолического объема левого желудочка, что связывают с временным увеличением конечно-диастолического давления, а также растяжимости миокарда, связанной с влиянием возросшей силы сокращения [Капелько B.Л. 1992]

В условиях спортивной деятельности увеличение постнагрузки чаще всего встречается при тренировках, направленных на развитие силы и выполнение физических нагрузок статического характера. Повышение среднего АД во время выполнения таких упражнений приводит к увеличению напряжения сердечной мышцы,что, в свою очередь, влечет за собой выраженное увеличение потребления кислорода, ресинтеза АТФ и активацию синтеза нуклеиновых кислот и белков.

Инотропный эффект изменения частоты сердечных сокращений

Важным механизмом регуляции сердечного выброса является хроноинотропная зависимость. Выделяют два фактора, разнонаправленно действующих на сократительную способность сердца: 1--направлен на уменьшение силы последующего сокращения, характеризуется скоростью восстановления способности к полноценному сокращению и обозначается термином «механическая реституция». Или механическая реституция--это способность восстанавливать оптимальную силу сокращения после предшествующего сокращения, которая может быть определена через взаимосвязь между длительностью интервала R--R и следующим за ним сокращением. 2 -- увеличивает силу последующего сокращения с увеличением предшествующего сокращения, обозначается термином «постэкстрасистолическая потенциация» и определяется через взаимосвязь между длительностью предшествующего интервала (R--R) и силой последующего сокращения.

Если сила сокращений при увеличении частоты ритма возрастает, это обозначается как феномен Боудича (положительный эффект активации преобладает над отрицательным). Если сила сокращений возрастает с замедлением частоты ритма, то такой феномен обозначают как «лестницу Вудвортса». Названные феномены реализуются в определенном диапазоне частот. При выходе частоты сокращений за пределы диапазона сила сокращений не нарастает а начинает падать.

Ширина диапазона названных феноменов определяется состоянием миокарда и концентрацией Са 2+ в различных клеточных резервах.

В экспериментальных исследованиях Ф.З.Меерсона (1975) показано, что у тренированных животных инотропный эффект увеличения ЧСС существенно выше, чем у контрольных. Это дает основание утверждать, что под воздействием регулярных физических нагрузок мощность механизмов, ответственных за транспорт ионов, существенно возрастает. Речь идет об увеличении мощности механизмов, ответственных за удаление Са 2+ из саркоплазмы, т.е. кальциевого насоса СПР и Na-Ca-обменного механизма сарколеммы.

Возможности неинвазивного изучения параметров механической реституции и постэкстрасистолической потенциации появились у исследователей благодаря использованию метода череспищеводной электрической стимуляции в стохастическом режиме. Они проводили электрическую стимуляцию случайной последовательностью импульсов, регистрируя синхронно реографическую кривую. На основании изменений амплитуды реоволны и длительности периода изгнания судили об изменениях сократительной способности миокарда. Позднее В.ФАнтюфьев и сотр. (1991) показали, что подобные подходы могут быть с успехом использованы не только в клинике, но и в функционально-диагностических исследованиях спортсменов.Благодаря изучению кривых механической реституции и постэкстрасистолической потенциации у спортсменов авторам удалось доказать, что эти кривые могут существенно изменяться при нарушениях адаптации к физическим нагрузкам и перенапряжении, а введение ионов магния или блокада кальциевого тока способно у части спортсменов существенно улучшать сократительную способность сердца. С ростом ЧСС в норме имеет место также увеличение скорости процесса расслабления сердца. Это явление было названо ИТ.Удельновым (1975) «ритмодиастолической зависимостью». Позднее Ф.З.Меерсон и В.И. Капелько (1978) доказали, что скорость расслабления возрастает не только при увеличении частоты, но и при увеличении амплитуды или силы сокращений в физиологическом диапазоне. Они установили, что взаимосвязь сокращения и расслабления составляет важную закономерность деятельности сердца и является основой устойчивой адаптации сердца к нагрузке.

В заключение следует подчеркнуть, что регулярные спортивные тренировки способствуют совершенствованию кардиальных механизмов регуляции, что обеспечивает экономизацию работы сердца в условиях покоя и максимальную его производительность при предельных физических нагрузках.