Брутто-формула

C 6 H 12 N 4

Фармакологическая группа вещества Метенамин

Нозологическая классификация (МКБ-10)

Код CAS

100-97-0

Характеристика вещества Метенамин

Бесцветные кристаллы или белый кристаллический порошок жгучего и сладкого, а затем горького вкуса, без запаха. Легко растворим в воде и спирте. При нагревании улетучивается, не разлагаясь. Горит бесцветным пламенем. Водные растворы имеют щелочную реакцию.

Фармакология

Фармакологическое действие - противомикробное .

Активен в отношении большинства микроорганизмов, вызывающих заболевания мочевыводящих путей. Оказывает дозозависимый бактерицидный или бактериостатический эффект. Является пролекарством — после расщепления в кислой моче высвобождается формальдегид, денатурирующий белковые структуры микробов. Быстро и полностью всасывается в ЖКТ . Биодоступность — 30-60%. С белками плазмы крови практически не связывается. Попадает в мочу посредством клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. C max в моче отмечается через 2 ч. T 1/2 — 4,3 ч. Экскретируется почками, 90% выводится в течение 24 ч.

Применение вещества Метенамин

Инфекции мочевыводящих путей: цистит, пиелит.

Противопоказания

Гиперчувствительность, дегидратация организма, печеночная и/или почечная недостаточность, беременность, период лактации, детский возраст до 6 лет.

Ограничения к применению

Замедление AV проводимости.

Побочные действия вещества Метенамин

Со стороны органов ЖКТ : тошнота, рвота, диарея, боль в животе.

Со стороны мочеполовой системы: альбуминемия, гематурия, кристаллурия.

Аллергические реакции: кожные высыпания и зуд.

Прочие: покраснение и болезненность в месте введения.

Взаимодействие

Препараты, ощелачивающие мочу (антациды, ингибиторы карбоангидразы, натрия гидрокарбонат, цитраты, тиазидные диуретики), снижают эффективность.

Уротропин (Гексамин, Гексаметилентетрамин, Метенамин, пищевая добавка Е239, сухое горючее, сухой спирт) – синтетическое лекарственное средство, антибактериальный препарат, компонент при производстве пластмасс и синтетического каучука.

Физико-химические свойства.

Химическая формула: C 6 H 12 N 4 . Внешний вид - бесцветные ромбические кристаллы, без запаха. Плотность: 1,27 г/см 3 . Температура плавления 263°C. Температура разложения 280°C. При нагревании улетучивается не плавясь. Горит бледным пламенем. Водные растворы имеют щелочную реакцию. В кислой среде расщепляется, выделяя формальдегид. Теплота сгорания 30,045 МДж/кг.

Растворимость уротропина в различных растворителях

Растворитель	Температура, °С	Растворимость, г/100г растворителя
Этанол	12	3,2
	20	2,89
Метанол	20	7,25
Ацетон	20	0,65
Бензол	20	0,23
Амиловый спирт	20	1,84
Аммиак жидкий	20	1,3
Глицерин	20	20,5
Диэтиловый эфир	20	0,06
Ксилол	20	0,14
Петролейный эфир		Не растворим
Сероуглерод	20	0,17
Тетрахлорметан	20	0,85
Трихлорэтилен	20	0,11
Хлороформ	20	13,4
Вода	12	81,3
	20	167

Применение.

Уротропин применяют для выращивания маточных культур дрожжей. В готовых дрожжах его остатка не должно быть.
Уротропин технический используется в производстве пластмасс, синтетического каучука, лаковых пленок; в аналитической химии для приготовления буферных растворов, для микрокристаллоскопического открытия ряда ионов; в производстве взрывчатых веществ (сырье для производства гексогена) и гексаметилентрипероксиддиамина; в качестве ингибитора коррозии.
Применяется в медицине в качестве лекарственного средства (антисептик) для лечения мочевыводящих путей и противогриппозного средства.
В пищевой промышленности гексаметилентетрамин используется в качестве добавки-консерванта Е239. Применяется в сыроделии, а также для консервации красной икры.
В быту применяется в качестве сухого горючего («сухого спирта») для приготовления (разогревания) пищи, для разжигания и прокаливания печей, прогревания погребов, гаражей и пр.

Применение уротропина в качестве ингибитора коррозии при очистке теплоэнергетического оборудования.

Для химического удаления железооксидных отложений углеродистых сталей в теплообменниках используют различные комплексные ингибиторы, в состав которых входит уротропин.

Одновременная очистка внутренней поверхности от оксидов железа и обезжиривание производятся водным раствором: 0,5% уротропина; 0,5% ингибитора ПБ-5; 0,3% ОП-7. Такой раствор защищает сталь при температуре выше 60°С. Скорость растворения стали под окалиной (при температуре 80 °С) составляет 15 г/м 2 *ч.

Для Стали 20 и статических растягивающих напряжений до 220 МПа используют моющий раствор 4% соляной кислоты с добавкой 0,5% уротропина и 0,5% ПБ-5.

Для очистки окалины высокотемпературных котлов при значительном снижении наводораживания котельной стали может использоваться раствор: 3% соляной кислоты; 1% серной кислоты; 0,3% катапина; 0,5% уротропина. Температура рабочего раствора 80°С.

Очистка поверхности теплообменного оборудования из латуни Л-62 от железомедистых отложений производится промывкой 3% раствором соляной кислоты, имеющем в своем составе 0,05% Fe 3+ и Cu 2+ (температура 60-80 °С, скорость движения раствора 1 м/с) с добавкой ингибиторов: 0,5% ПБ-5; 0,15% уротропин; 0,96% натрий тиосульфат. Скорость растворения латуни под отложениями при температуре 80 °С составляет 13,8 г/м 2 *ч, а при температуре 60 °С составляет 6 г/м 2 *ч.

Травление металлов - подготовительная операция перед нанесением на металлические поверхности красок, защитных и декоративных пленок, а также перед покрытием их другими металлами. От качества выполнения травления зависит конечный результат всех работ.

Травление позволяет удалить с металлических деталей прочно сцепленные с их поверхностью загрязнения (ржавчину, окалину и другие продукты коррозии). Основная цель травления - снятие продуктов коррозии; при этом основной металл не должен травиться.

В рецептах для травления применяют растворы кислот: азотной, серной, соляной, ортофосфорной, уксусной. Чтобы предотвратить травление металла, в растворы вводят специальные добавки. Уротропин относится к таким добавкам. Уротропин характеризуется универсальностью применения для всех перечисленных выше растворов кислот и их комбинаций. Во все растворы для травления добавляют 0,5 г уротропина на 1 л раствора кислот.

Уротропин применяется для консервирования ограниченного числа пищевых продуктов (продуктов не массового потребления). Это связано с опасностью уротропина для здоровья человека. В частности для консервации икры рыб уротропин применяют в концентрации до 1000 мг/кг продукта.

Уротропин содержит формальдегид, являющийся его действующим началом. При переформировании уротропина формальдегид отщепляется. Формальдегид - сильное дезинфицирующее вещество. В качестве пищевой добавки он не рекомендуется Объединенным комитетом ФАО/ВОЗ по пищевым добавкам. Формальдегид активно взаимодействует с белками и образует с ними труднорасщепляющиеся протеазные комплексы. При этом происходит отвердение белков. Данный феномен используют при хранении гистологических препаратов.

Применение технического уротропина для получения фармакапейного препарата.

В настоящее время фармацевтическая промышленность уротропин не производит, а занимается лишь очисткой технического уротропина до фармакапейных требований, т.е очисткой от примесей окислов железа, смолистых веществ и других аминов, обуславливающих специфический селедочный запах водных растворов, который должен отсутсвовать в инъекционных препаратах.

Для этого готовят 40% раствор технического уротропина в дистиллированной воде, добавляют активированный уголь до осветления раствора и нашатырный спирт до слабощелочной реакции на фенолфталеиновую бумажку. После часового перемешивания раствор фильтруют и выпаривают в вакууме (700 мм ртутного столба, 45°С). Упаренную массу кристаллов вновь фильтруют и центрифугуют. Кристаллы промывают дистиллированной водой и сушат тонким слоем в вакууме при температуре 45°С, до содержания влаги 1%. Прямой выход сухого уротропина (без учета регенерации из маточника) составляет 40%. Кристаллы из маточника очищают от запаха свободных аминов и примесей параформа (параформ вызывает помутнение водных растворов) перекристаллизацией из спирта или промывкой кристаллов в спирте и последующим суперцентрифугованием.

Получение.

Уризол получают методом контактного превращения метанола в формальдегид, который взаимодействует с аммиаком в жидкой фазе с образованием кристаллов уротропина с последующим выделением его методами осаждения и центрифугирования, сушки и стабилизации диоксидом кремния.

Гексаметилентетрамин синтезирован А.М.Бутлеровым из параформальдегида и аммиака в 1860 г., но медицинское применение нашел только в 1895 г. Он представляет собой продукт конденсации формальдегида и аммиака. По химическому строению гексаметилентетрамин может быть отнесен к гетероциклическим соединениям, производным 1,3,5-триазина. Способы его испытаний и фармакологическое действие основаны на реакциях гидролиза, сопровождающихся образованием формальдегида. Поэтому гексаметилентетрамин рассматривают вместе с другими альдегидами. В современной номенклатуре лекарственных веществ он известен как метенамин.

Источником получения метенамина (гексаметилентетрамина) служит раствор формальдегида. Его смешивают с избытком 25%-ного раствора аммиака и упаривают в вакууме при 40–50°С:

6 + 4NH 3 ¾® (CH 2) 6 N 4 + 6H 2 O

Синтез метенамина состоит из двух стадий. Вначале происходит конденсация трех молекул формальдегида и трех молекул аммиака с образованием трииминопроизводного (гидрированного 1,3,5-триазина). Последнее затем конденсируется с тремя молекулами формальдегида и одной молекулой аммиака:

Для освобождения от примесей метенамина, применяемого в медицине (табл.22.2), его подвергают дополнительной очистке активированным углем, кристаллизуют, выпаривая из водного раствора, и перекристаллизовывают из этанола.

22.2. Свойства метенамина (гексаметилентетрамина)

Метенамин легко растворим в воде, растворим в этаноле и хлороформе, но очень мало растворим в эфире. Характерное его свойство - способность возгоняться без плавления. Он горюч и используется как «сухой спирт».

Для подтверждения подлинности сравнивают ИК-спектры поглощения испытуемого метенамина в области 4000-400 см –1 с прилагаемым к ФС рисунком спектра.

Подобно большинству гетероциклических азотсодержащих соединений, метенамин из растворов осаждается пикриновой кислотой (желтый осадок); раствором иода в растворе иодида калия (красно-бурый осадок); бромной водой (оранжево-желтый осадок). Эти реакции используют для его идентификации. Метенамин осаждает из растворов ионы железа (III), алюминия, хрома (III), титана (IV).

Метенамин устойчив к действию щелочей, а его растворы в воде довольно легко (особенно при нагревании) гидролизуются с образованием исходных продуктов синтеза:

(CH 2) 6 N 4 + 6H 2 O ⇄ ­+ 4NH 3 ­

Реакция гидролиза ускоряется в кислой среде. Образующийся формальдегид можно обнаружить различными реактивами (например, салициловой кислотой, хромотроповой кислотой и т.д.). Реакцию гидролиза в кислой среде ФС рекомендует для испытания на подлинность:

(CH 2) 6 N 4 + 2H 2 SO 4 + 6H 2 O ¾® ­ + 2(NH 4) 2 SO 4

Идентифицируют метенамин по запаху выделяющегося формальдегида при нагревании с разведенной серной кислотой. Если затем добавить избыток щелочи и вновь нагреть, то появляется запах аммиака:

(NH 4) 2 SO 4 + 2NaOH ¾® 2NH 3 ­ + Na 2 SO 4 + 2H 2 O

Процесс гидролиза в кислой среде протекает количественно, поэтому данная реакция рекомендована ФС для определения метенамина. С этой целью навеску метенамина кипятят с избытком 0,1 М раствора серной кислоты. Избыток кислоты оттитровывают 0,1 М раствором щелочи (индикатор метиловый красный).

Метенамин ввиду наличия в его молекуле четырех атомов азота имеет в водных растворах щелочную реакцию. Поэтому количественное определение можно также выполнить методом кислотно-основного титрования, без реакции гидролиза. Образуются малоустойчивые соли:

(CH 2) 6 N 4 + HCl ¾® (CH 2) 6 N 4 × HCl

В качестве индикатора используют смесь метилового оранжевого и метиленового синего.

Метенамин может быть количественно определен иодометрическим методом, поскольку образует с иодом малорастворимый полииодид (CH 2) 6 N 4 ×2I 2 . Однако он частично растворяется в растворе иодида калия. Это ограничивает применение данного метода, так как требует приготовления титранта с меньшим содержанием иодидов.

Более широко применим иодхлорометрический метод, основанный на образовании нерастворимого в воде комплексного соединения метенамина с иодмонохлоридом:

(CH 2) 6 N 4 + 2ICl ¾® (CH 2) 6 N 4 × 2ICl¯

Определение выполняют обратным иодхлорометрическим методом. После отфильтровывания образовавшегося комплекса избыток иодмонохлорида титруют в присутствии иодида калия:

ICl + KI ¾® I 2 + KCl

I 2 + 2Na 2 S 2 O 3 ¾® 2NaI + Na 2 S 4 O 6

Метенамин хранят в хорошо укупоренной таре при температуре не выше 20°C, учитывая его способность возгоняться. Поскольку он в растворах легко гидролизуется, их нельзя стерилизовать.

Применяют метенамин как антисептическое средство внутрь по 0,5–1,0 г и внутривенно по 5–10 мл 40%-ного раствора.

C 6 H 12 N 4 M.в. 140,19

Свойства. Бесцветные кристаллы или белый кристаллический порошок жгучего и сладкого, а затем горьковатого вкуса, без запаха. При нагревании улетучивается, не плавясь

Растворимость. Легко растворим в воде и спирте, растворим в хлороформе, очень мало растворим в эфире..

Подлинность. 2 мл раствора препарата (1:10) нагревают с 2 мл разведенной серной кислоты; появляется запах формальдегида. Затем прибавляют 2 мл 30 % раствора едкого натра и снова нагревают; появляется запах аммиака.

Кислотность или щелочность . Раствор 4 г препарата в 10 мл воды должен быть щелочным по лакмусу и не давать щелочной реакции по фенолфталеину.

Соли аммония и параформ. К 10 мл свежеприготовленного раствора препарата (1:20) прибавляют 5 капель реактива Несслера и нагревают на водяной бане при 50 0 С в течение 5 минут. Не должно появляться желтого окрашивания (соли аммония) и помутнения раствора (параформ).

Примечание. Для приготовления раствора препарата (1:20) дистиллированную воду, отвечающую требованиям ГФ, дополнительно кипятят (примерно до 1/3 объема) до получения отрицательной реакции с реактивом Несслера. Испытание проводят следующим образом: 10 мл воды нагревают с 5 каплями реактива Несслера на водяной бане при 50 0 С в течение 10 минут. Не должно появляться желтого окрашивания и помутнения.

Реактив Несслера применяют со сроком хранения не более одного месяца.

Органические примеси. В пробирку, предварительно сполоснутую концентрированной серной кислотой, наливают 2 мл концентрированной серной кислоты, постепенно всыпают 0,1 г препарата и встряхивают. Раствор не должен окрашиваться.

Хлориды. 1,5 г препарата растворяют в 30 мл воды. 10 мл полученного раствора должны выдерживать испытание на хлориды (не более 0,004% в препарате).

Сульфаты . 10 мл того же раствора должны выдерживать испытание на сульфаты (не более 0,02% в препарате).

Тяжелые металлы . Раствор 2 г препарата в 10 мл воды должен выдерживать испытание на тяжелые металлы (не более 0,00025% в препарате).

Сульфатная зола . 0,5 г препарата помещают во взвешенный тигель и осторожно сжигают. После охлаждения тигля остаток смачивают 0,5 мл концентрированной серной кислоты, нагревают и прокаливают до постоянного веса. Сульфатная зола должна быть невесомой.

Количественное определение . Около 0,12 г препарата (точная навеска) растворяют в конической колбе в 10 мл воды, приливают 50 мл 0,1 н. раствора серной кислоты, смесь кипятят на небольшом огне в течение 30 минут и охлаждают. К охлажденной жидкости прибавляют 2 капли раствора метилового красного и избыток серной кислоты титруют 0,1 н. раствором едкого натра до желтого окрашивания.

Параллельно в тех же условиях проводят контрольный опыт.

1 мл 0,1 н. раствора серной кислоты соответствует 0,003505 г гексаметилентетрамина, которого в препарате должно быть не менее 99,0%.

Хранение. В хорошо закупоренных банках.

Примечание. Гексаметилентетрамин для инъекций дополнительно должен выдерживать следующее испытание: при прибавлении к 5 мл раствора препарата (1:2,5) 0,5 мл ацетона и 10 капель 1% свежеприготовленного водного раствора нитропруссида натрия не должно появляться через 10 минут розово-фиолетового окрашивания (амины).

Контрольные вопросы и ситуационные задачи

1. Какими химическими реакциями доказывают принадлежность анализируемых веществ к альдегидам? Напишите уравнение химических реакций.

2. С какой целью к раствору формальдегида добавляют метанол?

3. Какие методы количественного определения веществ производных альдегидов Вы знаете? Напишите уравнения химических реакций.

4. Каковы условия хранения лекарственных веществ производных альдегидов?

5. Как применяют в медицинской практике раствор формальдегида, хлоралгидрат и гексаметилентетрамин?

6. При хранении раствора формальдегида образовался белый осадок. Какой химический процесс при этом произошел? Каков химический состав осадка?

7. Гексаметилентетрамин легко растворим в воде. Как это проверить?

8. Какие вещества образуются при гидролизе гексаметилентетрамина?

10.Дайте заключение о качестве раствора формальдегида по количественному определению с учетом требований ГФ Х (должно быть формальдегида в лекарственном средстве 36,5%-37,5%), если на определение 5 мл раствора приготовленного в результате разведения навески 1,0025 г в мерной колбе вместимостью 100 мл до метки взято 20 мл 0,1 моль/л раствора йода с К = 0,9974 и на титрование израсходовалось 7,63 мл 0,1 моль/л раствора натрия тиосульфата с К = 1,0021.

11.Дайте заключение о качестве хлоралгидрата по количественному определению с учетом требований ГФ Х (должно быть хлоралгидрата в лекарственном средстве не менее 99,0% и не более 101,0%), если на навеску 0,2984 г для разложения взято35 мл 0,1 моль/ раствора натрия гироксида и на титрование израсходовалось 16,35 мл 0,1 моль/л раствора кислоты хлористоводородной с К = 1,0028. На контрольный опыт пошло 34,66 мл титранта. (М.м. = 165,40).

12.Какие примеси в хлоралгидрате, гексаметилентетрамине и растворе формальдегида могут образоваться при их получении?

13. Для установления подлинности лекарственного вещества необходимо взять навеску массой 0,2 г. С какой точностью нужно взвешивать вещество?

1. Рефрактометрический метод.

Навеску порошка 0,06 г взбалтывают с 1 мл воды, фильтруют. Определяют показатель преломления водного фильтрата (натрия гидрокарбонат).

Другую навеску порошка 0,1 г взбалтывают с 1 мл этанола, фильтруют. Определяют показатель преломления полученного спиртового раствора (фенилсалицилат). Параллельно в таких же условиях определяют показатели преломления растворителей - воды и спирта.

Количество каждого компонента вычисляют индивидуально по формуле

2. Титриметрический метод.

Натрия гидрокарбонат. Навеску порошка 0,05 г взбалтывают с 2-3 мл воды, фильтруют. Фильтрат титруют 0,1 н раствором НС1 в присутствии индикатора метилового оранжевого.

Фенилсалицилат.

1. Остаток на фильтре растворяют в 5 мл 0,1 н раствора натрия гидроксида, кипятят около 30 минут, избыток щелочи титруют 0,1 н раствором НС1 в присутствии индикатора фенолфталеина, до его обесцвечивания. Э = М.м.

2. Остаток на фильтре растворяют в 5 мл 10% раствора натрия гидроксида, кипятят 10-15 минут, нейтрализуют разв. НСl, прибавляют избыток 0,1 н раствора калия бромата, калия бромид, подкисляют серной кислотой, перемешивают, оставляют на 10 - 15 мин., затем к смеси прибавляют 10% раствор калия иодида, взбалтывают, оставляют на 5 минут. Выделившийся йод титруют 0,1 н раствором тиосульфата натрия (индикатор крахмал). Э= М.м./12

7. ФЕНИЛСАЛИЦИЛАТА

ГЕКСАМЕТИЛЕНТЕТРАМИНА ПО 0,3

Подлинность:

К 0,1 г порошка прибавляют 3-4 капли конц. серной кислоты, нагревают - появляется розовое окрашивание ауринового красителя, в образовании которого принимают участие и фенилсалицилат, и формальдегид, выделяющийся при кислотном гидролизе гекеаметилентетрамина (уротропина).

Количественное определение

1. Рефрактометрический метод.

Навеску порошка 0,08 г растворяют в 1 мл спирта и определяют показатель преломления полученного спиртового раствора.

Другую навеску 0,08 г обрабатывают 1 мл воды, фильтруют и определяют показатель преломления водного фильтрата (гексаметилентетрамин).

Расчет количества гексаметилентетрамина проводят по формуле {№ 1}, фенилсалицилата по формуле {№ 2}, приведенным выше.

2. Титриметрический метод.

Гексаметилентетрамин. После извлечения водой определяют методом нейтрализации (титрование раствором НС1 в присутствии индикатора метилового оранжевого или смешанного индикатора).

Фенилсалицилат. В остатке на фильтре определяют методом нейтрализации или броматометрии (подробно методики описаны для лекарственной формы № 4).

Факторы прироста показателей преломления водных и спиртовых растворов
Концентрация в %	Гексаметилентетрамин	Натрия гидрокарбонат	Фенилсалицилат
	вода	спирт	вода	спирт
	0,00166	0,00150	0,00136	0,00190
	0,00165	0,00149	0,00135	0,00189
	0,00164	0,00148	0,00134	0,00188
	0,00163	0,00147	0,00133	0,00187
	0,00162	0,00146	0,00132	0,00186
	0,00161	0,00145	0,00131	0,00185
	0,00160	0,00144	0,00130	0,00184
	0,00159	0,00143	0,00129	0,00183
	0,00158	0,00142	0,00128	0,00182
	0,00157	0,00141	0,00127	0,00181

ТЕМА: ПРИМЕНЕНИЕ РЕФРАКТОМЕТРИИ ДЛЯ ОПРЕДЕЛЕНИЯ