Болезнь Штаргардта - опасное заболевание, которое встречается в медицинской практике довольно редко. Оно может приводить к полной потере зрения и не всегда поддается лечению. В народе патологию называют бычьим глазом. Она провоцирует разрушение центральной оболочки сетчатки - желтого пятна, в котором локализуются светочувствительные клетки.

Болезнь Штаргардта развивается в детском возрасте. Обычно ее диагностируют у детей 8-11 лет, у подростков - реже.

Почему возникает пигментная дистрофия сетчатки - причина болезни Штаргардта

К дегенерации сетчатки глаза при болезни Штаргардта не приводят какие-либо внешние факторы. Это генетически обусловленное заболевание, абсолютно не зависящее от пола. При этом детям больных людей дистрофия Штаргардта передается не всегда.

Виды болезни Штаргардта

В зависимости от локализации и распространенности зоны пигментной дегенерации сетчатки болезнь Штаргардта классифицируют на три формы:

• Центральную. В ходе офтальмологического обследования выясняется, что повреждены клетки, находящиеся в самом центре желтого пятна глаза. У пациента «выпадает» центральное зрение. При рассматривании предметов он видит темное больше пятно в их середине.
• Перицентральную. Заболевание поражает клетки, которые находятся сбоку от центрального пятна - сверху, снизу, справа или слева от точки фиксации взгляда. Субъективно это проявляется следующим образом: рассматривая какое-то изображение, человек замечает, что одна из его сторон выпадает из поля его зрения, выглядит, как черный месяц. С годами зона поражения принимает вид черного круга.
• Смешанную. Пигментная абиотрофия сетчатки начинается с середины центрального зрительного пятна и быстро смещается в одну из сторон. В результате глаз становится полностью незрячим.

Как проявляется болезнь Штаргардта

Макулодистрофия Штаргардта, как еще называют описываемое заболевание, начинает давать о себе знать, когда ребенку исполняется 6 или 7 лет. Больной начинает жаловаться на черное пятно, которое наблюдает, когда смотрит на любые предметы. Оно мешает ему рассматривать их. Яркие объекты насыщенных цветов ему видны лучше, бледные, черно-белые - хуже. Не исключено и изменение восприятия привычной цветовой гаммы.

Сначала черное пятно имеет небольшие размеры, но по мере прогрессирования заболевания его объем увеличивается. Это может привести к необратимой слепоте, разрушению зрительного нерва.

Как быстро прогрессирует болезнь Штаргардта

Предсказать течение болезни сложно. Она может прогрессировать медленно, потом «замирать». Когда же пациент расслабится и поверит, что его зрение больше ухудшаться не будет, болезнь Штаргардта может заявить о себе с новой силой и за несколько лет обусловить развитие полной слепоты.

Согласно статистическим данным, к 50 годам у половины болеющих людей зрение очень плохое - 20/200, в то время как норма выражается показателем 20/20. В итоге оно снижается до отметки 20/400.

Поскольку при болезни Штаргардта нарушается работа органов зрения, отмирают нервные ткани, исправить ситуацию с помощью очков, контактных линз и даже методов современной рефракционной хирургии невозможно.

Диагностические мероприятия при болезни Штаргардта

Болезнь Штаргардта встречается у одного из 20 тысяч человек, поэтому в своей медицинской практике с ней сталкиваются далеко не все офтальмологи. Чтобы понять, что у пациента именно это генетическое заболевание, врач должен провести комплексное обследование и грамотную дифференциальную диагностику. Она включает в себя:

1. Визометрию - определение остроты зрения, когда человек смотрит вдаль (обычно используется специальная офтальмологическая таблица с буквами).
2. Тонометрию - измерение внутриглазного давления.
3. Рефрактометрию - оценку оптической силы органа зрения.
4. Изучение цветового зрения с помощью специальных офтальмологических таблиц Рабкина.
5. Периметрию - методику исследования периферического зрения больного.
6. Электроокулографию - регистрацию постоянного потенциала глаза путем наложения специальных электродов, фиксируемых непосредственно на области нижнего века с обеих сторон. Метод дает возможность установить аномальные изменения в пигментированном эпителии сетчатки, исследовать фоторецепторы.
7. Офтальмоскопию - исследование глазного дна, кровеносных сосудов и сетчатки.
8. Электроретинографию - информативный способ изучения функционального состояния сетчатки глаза.
9. Кампиметрию - определение центрального поля зрения.
10. Электрофизиологическое исследование - направлено на изучение функций сетчатки, зрительного нерва, оценку состояния коры головного мозга.
11. Флюоресцентную ангиографию - методику изучения сосудов, питающих сетчатку.
12. ОТС (optical coherence tomography) - оптическую когерентную томографию, применяемую для обнаружения заболеваний сетчатки и зрительного нерва.

Один из главных признаков заболевания - его старт в возрасте 6-8 лет. Ребенок жалуется родителям на черное пятно, которое постоянно видит. В ходе осмотра врач обнаруживает в глазу пятно пониженной пигментации с темным центром. Вокруг него располагаются пигментированные клеточки. Визуально это напоминает глаз быка (отсюда и пошло выше упомянутое народное название).

В зоне желтого пятна присутствуют желтоватые либо беловатые пятнышки разных размеров и форм. С течением времени четкие границы этих образований исчезают - они становятся размытыми, приобретают сероватый оттенок. Могут полностью рассасываться.

Не следует думать, что при болезни Штаргардта больной всегда слепнет очень быстро. Ребенок может долгое время иметь хорошую остроту зрения и испытывать затруднения только из-за плохой адаптации к передвижению в условиях темноты.

Окончательно подтвердить или опровергнуть предварительный диагноз при абиотрофии сетчатки может молекулярно-генетическая экспертиза.

Лечение болезни Штаргардта

Устранить причинные факторы и избежать, таким образом, развития или прогрессирования офтальмологического заболевания невозможно. Обычно для улучшения состояния пациентов и замедления патологического процесса больным назначают:

• Антиоксидантные препараты;
• Уколы аминокислоты таурин;
• Сосудорасширяющие капли;
• Гормональные растворы;
• Витамины (особенно важны А, В, С, Е);
• Средства для улучшения кровообращения.

Из физиотерапевтических процедур офтальмолог может назначить электрофорез с применением ряда лекарств, лазерную стимуляцию сетчатки глаза, ультразвук.

Радикальные методы лечения болезни Штаргардта

Сегодня активно используют такие современные методики, как:

1. Реваскуляризация сетчатки;
2. Аутологичная тканевая терапия.

В первом случае хирург производит установку в зону пораженного желтого пятна пучка, состоящего из мышечных волокон. Это на некоторое время сохраняет зрительную функцию, так как происходит замена атрофированного нерва. Но пересадка не позволяет избежать слепоты - с годами темное пятно становится все шире.

Что касается аутологичной тканевой терапии, то это более современная методика. Она предусматривает применение стволовых клеток, полученных из собственной жировой ткани больного. Технологию разработал российский ученый В. П. Филатов. Согласно его теории, лечить болезнь Штаргардта нужно на клеточном уровне.

Такая терапия безопасна, так как разрушенные клетки глаза заменяют новыми, здоровыми.

Риск их отторжения минимален, поскольку во время операции используется не донорский материал, а материал, полученный от самого пациента. Он быстро приживается и восстанавливает функции органов зрения.

Сказать, что тканевая аутологичная терапия дает стопроцентную гарантию восстановления зрения нельзя. Но на сегодняшний день это единственная методика, которая хорошо противостоит дальнейшему развитию болезни и помогает улучшить остроту зрения даже тогда, когда больной видит окружающий мир уже очень плохо.

ДИСТРОФИЯ ШТАРГАРДТА: КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ

И.В. Зольникова, Е.В. Рогатина

ФГУ Московский НИИ глазных болезней им. Гельмгольца Росмедтехнологий

Контакты: Инна Владимировна Зольникова [email protected]

Терапевтам хорошо знакомы офтальмологические проявления таких распространенных в популяции заболеваний, как артериальная гипертензия и сахарный диабет, - гипертоническая и диабетическая ретинопатии. В то же время на практике случается, когда изменения глазного дна вызывают затруднения в постановке диагноза даже у офтальмологов, специализирующихся в диагностике и лечении заболеваний сетчатки. Наследственные ретинопатии недостаточно знакомы клиницистам. Ниже представляются современные сведения о патогенезе, диагностике и клинике дистрофии Штаргардта, одного из хорошо изученных наследственных заболеваний сетчатки. Предлагаемые данные служат предпосылками для разработки новых обоснованных методов лечения с доказанной эффективностью.

Ключевые слова: дистрофия Штаргардта, желтопятнистое глазное дно, цветоощущение, электроретинография, генетическая диагностика, патогенез, лечение

STARGARDT’S DYSTROPHY: CLINICAL PICTURE, DIAGNOSIS, TREATMENT

I.V. Zolnikova, E.V. Rogatina

Hemholtz Moscow Research Institute of Eye Diseases, Russian Agency for Medical Technologies

Therapists are well familiar with the ophthalmologic presentations of common diseases, such as essential hypertension and diabetes mellitus, namely: hypertensive and diabetic retinopathy. At the same time in actual practice even ophthalmologists specializing in the diagnosis and treatment of retinal diseases run into the diagnostic problems associated with eye ground changes. Clinicians are inadequately familiar with inherited retinopathies. The paper gives an update on the pathogenesis, diagnosis, and clinical presentations of Stargardt’s dystrophy, one of the well studied inherited retinal diseases. The proposed data are prerequisites for the development of new justified treatment options with documented efficiency.

Key words: Stargardt’s dystrophy, fundus flavimaculatus, chromatic sensitivity, electroretinography, genetic diagnosis, pathogenesis, treatment

Дистрофия Штаргардта была впервые описана немецким офтальмологом К. Stargardt в 1909 г. как прогрессирующая макулярная дистрофия, наследуемая аутосомно-рецессивно . Термин fundus flavimaculatus - «желтопятнистое глазное дно» - был предложен в 1962 г. швейцарским офтальмологом A. Francescetti, описавшем особую форму этого заболевания, при котором желтые полиморфные очажки диффузно рассеяны по всему заднему полюсу глазного дна. Макулодистрофия выявляется только у 50% пациентов; в большинстве случаев заболевание проявляется в возрасте старше 25 лет . Дистрофия Штаргардта и fundus flavimaculatus сегодня рассматривают как 2 различных фенотипа в континууме заболевания, т.е. они являются одной нозологической единицей, что подтверждено молекулярногенетическими исследованиями. Распространенность заболевания, по данным некоторых авторов, составляет 1:10 000 . Дистрофия Штаргардта относится к болезням пигментного эпителия сетчатки и фоторецепторов .

Этиология

Открытия в области молекулярной генетики привели к идентификации этиологического гена (8ТЯ01, АВСА4, ранее - АВСЯ, локализованного на 1р21-р13), мутации в котором приводят к возникновению аутосомно-рецессивной формы дистрофии Штаргардта и желтопятнистого глазного дна . Редкая форма дистрофии с аутосомно-доминантным типом наследования обусловлена мутациями в гене ЕЮУА4 (6сеп^14) .

Патогенез

Белок АВСА4 относится к семейству АВС-переносчиков и представляет собой ретиноспецифический (специфический для сетчатки) мембранный белок, который экспрессируется в дисках наружных сегментов палочковых и колбочковых фоторецепторов .

В результате фототрансдукции - электрохимического процесса, вызывающего зрительное ощущение, - трансретиналь оказывается в свободном состоянии в фосфолипидном окружении фоторецепторной

мембраны и должен быстро удаляться из фоторецепторной мембраны диска. При отсутствующем или дефектном белке ABCA4 при дистрофии Штаргардта такого удаления не происходит, напротив, фототоксич-ные метаболиты ретиналя N-ret-PE и его производного A2E накапливаются во внутридисковом пространстве. Несмотря на то что белок ABCA4 является структурой и колбочковых, и палочковых фоторецепторов, наибольшие клинические и функциональные проявления заболевания характерны для центральной сетчатки, где расположены в основном колбочки, определяющие остроту зрения.

По мнению J. Sparrow, высказанному им в 2003 г., развитие дистрофии именно в макулярной области связано с высокой физиологической концентрацией ретиналя, которая отражает большую плотность колбочковых фоторецепторов в фовеоле . Большая функциональная нагрузка при дефектном белке ABCR может приводить к увеличению концентрации фото-токсичного производного ретиналя A2E в макулярной области. Предполагают, что тяжесть заболевания коррелирует с резидуальной активностью белка ABCR.

Известно более 400 мутаций гена ABCA4, большая часть из которых - миссенс-мутации в высококонсервативных последовательностях аминокислот.

Клиника дистрофии Штаргардта и желтопятнистого глазного дна

Дистрофия Штаргардта, как правило, диагностируется на первом или втором десятилетии жизни.

Офтальмоскопическая картина

Для дистрофии Штаргардта характерны в зависимости от фенотипа 2 основных признака: изменения в макулярной области (макулярная дистрофия) и желтые пятна, характер и локализация которых вариабельны.

Макулярная дистрофия. У всех больных с жалобами на снижение центрального зрения выявляются симметричные изменения макулы: от расширения макулярного рефлекса с нежной пигментной гранулярностью до выраженной атрофии макулярной области. На начальной стадии изменения в макуле могут отсутствовать или ограничиваться перераспределением пигмента. При прогрессировании дистрофических изменений возникает грубая диспигментация: скопление глыбок пигмента в одних зонах и очаговые дефекты (атрофия) ретинального пигментного эпителия (РПЭ) - в других, что может выглядеть как крапчатость макулярной области или как картина «бычьего глаза». В развитых стадиях заболевания в макулярной области офтальмоскопически можно наблюдать особый характер отражения света, создающий впечатление «кованой бронзы». Терминальные стадии заболевания (к 30 годам и позднее, в зависимости от возраста в момент возникновения) характеризуются атрофией РПЭ, хориокапиллярного слоя хориоидеи и нейросетчатки в макулярной обла-

сти. Височная деколорация зрительного нерва, часто описываемая офтальмологами при частичных атрофиях зрительного нерва, характерна для дистрофии Штаргардта и является вторичной. Калибр сосудов, как правило, сохраняется в норме; при обширных зонах периферической хориоретинальной атрофии возможно сужение ретинальных сосудов.

Желтые пятна. Особенностью глазного дна являются желтоватые пятна, которые могут быть расположены вокруг фовеа, ограничиваясь макулярной областью, или занимать весь задний полюс в пределах сосудистых аркад (см. рисунок), или распространяться вплоть до экватора. Размеры пятен варьируют от 100 до 200 мкм, границы имеют разную степень четкости. При прогрессировании заболевания пятна распространяются до экватора глазного яблока, их число увеличивается, они могут сливаться и исчезать, оставляя участки атрофии РПЭ и хориокапилляров.

Глазное дно при центральной форме дистрофии Штаргардта: а - дистрофические изменения в центре макулярной области, пигментация; бело-желтые пятна визуализируются в пределах макулярной области; б - дистрофические изменения макулярной области окружены обширной зоной бело-желтой пятнистости, которая распространяется вплоть до сосудистых аркад

Желтопятнистое глазное дно проявляется у взрослых при отсутствии изменений макулярной области, может протекать бессимптомно и быть случайной находкой, выявленной при офтальмологическом осмотре. Острота зрения и цветоощущение меняются только при изменениях макулярной области.

Первыми клиническими признаками являются двусторонние бело-желтые пятна с нечеткими грани -цами на уровне РПЭ в заднем полюсе и на средней периферии. Пятна, обнаруживаемые на ранней стадии, имеют четкие границы и расположены ближе к центру. Они бывают округлыми, овальными, линейными, полупрозрачными или в форме рыбьего хвоста. При прогрессировании появляются новые пятна, ближе к экватору глазного яблока, а старые приобретают более смазанные границы и сливной характер. В некоторых случаях развивается «географическая» атрофия. При прогрессирующем характере заболевания число периферических пятен увеличивается и появляются атрофические изменения макулярной области, которые становятся более обширными и четко ограниченными.

Классификация

Основная классификация предложена K. Noble и R.Carr , классификация по стадиям - T. Aaberg и G.Fishman . K. Noble и R. Carr (1979) выделяют 3 варианта офтальмоскопической картины дистрофии Штаргардта (макулярная дегенерация без желтопят-нистости, макулярная дегенерация с парафовеальной желтопятнистостью, макулярная дегенерация с диффузной желтопятнистостью) и диффузную желтопят-нистость без макулярной дегенерации (желтопятнистое глазное дно, или fundus flavimaculatus).

Функциональные симптомы

Острота зрения. Первый симптом дистрофии Штаргардта - это некорригируемое снижение остроты зрения, вначале постепенное до 0,5, а затем быстрое до 0,1-0,05. Низкая острота зрения может не соответствовать выраженности изменений на глазном дне настолько, что ребенка могут подозревать в симуляции .

Цветовое зрение. Нарушение цветового зрения возникает на начальных этапах развития дистрофии, на ранних стадиях заболевания. Несмотря на то что дети в возрасте 7-8 лет редко жалуются на нарушение цветового зрения, оно может выявляться раньше, чем снижение остроты зрения и нарушение контрастной чувствительности, что является важным критерием начальной диагностики . Восприятие красной и зеленой части спектра нарушено по типу красно-зеленой дисхромазии и выявляется с помощью полихроматических таблиц типа Рабкина для приобретенных нарушений, таблиц Ишихары, Юстовой и других методов исследования цветового зрения (например, 100-отте-ночный тест Фарнсворта). Исследование топографии нарушения цветовой чувствительности возможно с использованием компьютерной техники (цветовая кам-пиметрия), которая позволяет дать оценку различных участков центрального поля зрения .

Топография контрастной чувствительности исследуется с использованием ахроматических стимулов темнее и светлее фона - on-off-активности колбочко-вой системы (программа «Оффон», разработанная совместно с научно-медицинской фирмой МБН, РФ)

В начальной стадии контрастная чувствительность снижена в большей степени на стимул светлее фона с последующим снижением на стимул темнее фона, что свидетельствует о первичности поражения световых каналов колбочковой системы сетчатки. Топографически изменения проявляются в зоне 1° от центра, в меньшей степени в 5° от точки фиксации. В развитых стадиях заболевания при сочетании дистрофии в центральных отделах с периферической локализацией контрастная и цветовая чувствительность снижается в зонах 1, 5 и 10° .

Пространственная контрастная чувствительность (оценивается с помощью компьютерной программы «Зебра», «Астроинформ», РФ) при дистрофии Штаргардта снижена в области средних и высоких про-

странственных частот на ранних стадиях и отсутствует на этих частотах (при использовании ахроматических и цветовых - красных, зеленых и синих - решеток) в поздних стадиях заболевания; на низких частотах она сохраняется.

Периметрия. При исследовании поля зрения и световой чувствительности у пациентов с болезнью Штаргардта выявляют снижение световой чувствительности, относительные или абсолютные центральные скотомы разной величины в зависимости от распространения процесса в макулярной области . При fundus flavimaculatus поле зрения может быть не изменено, особенно в первые 2 декады жизни. Отсутствие функционирующих колбочек в фовеоле приводит к появлению новой предпочтительной зоны фиксации (preferred fixation locus), выявляемой с помощью микропериметрии с помощью сканирующего лазерного офтальмоскопа (СЛО).

Электроретинографические симптомы

Электроретинография (ЭРГ) позволяет объективно оценить функцию сетчатки и выявить различные варианты дистрофии/дисфункции - макулярную и генерализованную колбочковую. Для оценки функции макулярной области сетчатки рекомендуется проводить мультифокальную или макулярную локальную электроретинографию . Мультифокальная ЭРГ - новый высокотехнологичный метод оценки топографии биоэлектрической активности макулярной области, парамакулярных отделов сетчатки, пара-центральных зон сетчатки и ее средней периферии.

При регистрации макулярной ЭРГ (М-ЭРГ) биопотенциалы макулярной области субнормальны уже в начальной, I стадии дистрофии Штаргардта . Также в I - II стадиях болезни Штаргардта выявляют большую степень угнетения колбочковых компонентов ЭРГ по сравнению с палочковыми . По мере прогрессирования процесса показатели М-ЭРГ снижаются, вплоть до полного исчезновения.

При исследовании топографии биоэлектрической активности методом мультифокальной ЭРГ у больных с дистрофией Штаргардта выявлено снижение или полное отсутствие ответа в центральной области сетчатки при сохранности амплитуды и латентности биоэлектрических ответов в периферических кольцах. В далеко зашедшей стадии дистрофии Штаргардта регистрировались отсутствие ответа в макулярной области в пределах центральных 10° и снижение его в парацентральной отделах (17-30°), что сопровождалось удлинением латентности ответа N1- и Р1-компонентов в этих зонах . При использовании СЛО для контроля фиксации взора со стимулом с радиусом 12° при дистрофии Штаргардта были получены сходные данные .

В I-II стадиях заболевания общая ЭРГ нормальна . По мере прогрессирования амплитуда общей ЭРГ

снижается. Согласно исследованиям R. Itabashi и соавт.

Снижение различных компонентов ЭРГ происходит в соответствии со стадией заболевания.

Субнормальный палочковый ответ регистрируется при смешанной форме дистрофии Штаргардта/fundus flavimaculatus . На поздних стадиях снижается амплитуда как фотопической, так и скотопической ЭРГ . J.D. Armstrong и соавт. в ходе ретроспективного исследования обнаружили снижение колбочковой ЭРГ у 5,4% больных с центральной формой дистрофии Штаргардта и не выявили в этой группе больных снижения палочковой ЭРГ. У пациентов с желтопятнистым глазным дном снижение палочковой ЭРГ обнаружено у 21,1%, фотопической ЭРГ - у 32,4%, при этом степень снижения ЭРГ коррелировала с длительностью заболевания .

Патогистология

Основным патогистологическим признаком желтоточечного глазного дна является избыточное накопление в клетках РПЭ материала, который соответствует по своим характеристикам липофусцину . В РПЭ липофусцин представляет собой непереваренные производные деградации наружного сегмента фоторецепторов. Световая микроскопия РПЭ выявляет апикальное смещение гранул меланина, связанное с накоплением крупных внутриклеточных вакуолей, содержащих РАS-положительные гранулы.

Современный метод аутофлюоресценции нашел свое применение для оценки гипо- и гиперфлюоресценции и используется для подтверждения диагноза дистрофии Штаргардта, особенно распространенности изменений пигментного эпителия . Накопление липофусцина документально подтверждено у пациента с аутосомно-доминантной формой заболевания.

Флюоресцентная ангиография

При флюоресцентной ангиографии выявляется триада признаков: макулопатия в виде «бычьего глаза», желтопятнистые фокусы и «хориоидальное молчание» .

Молекулярно-генетическая диагностика дистрофии Штаргардта

Более 400 мутаций гена ABCR приводят к различным клиническим и функциональным проявлениям дистрофии Штаргардта.

Дифференциальный диагноз и прогноз дистрофии Штаргардта

Следует дифференцировать дистрофию Штаргард-та, заболевания макулярной области (колбочковая и колбочково-палочковая дистрофия, ювенильный ре-тиношизис, макулит, токсическая и вторичная (по-ствоспалительная) макулопатия, а также ахроматопсия и амблиопия) и заболевания группы «пятнистой сетчатки» (доминантные друзы, белоточечный ретинит,

белоточечное глазное дно, пятнистая сетчатка Кандо-ри, кристаллиновая дистрофия Биетти, оксалоз).

Острота зрения при центральной форме (дистрофии Штаргардта) у 90% больных снижается до 0,1 к 20 годам, до 0,05 к 40-50 годам, до 0,01-0,02 к 60-70 годам. Функции периферической сетчатки, как правило, сохраняются у большинства больных на протяжении всей жизни, несмотря на низкую остроту зрения. Прогноз желтопятнистого глазного дна относительно благоприятный. Симптомы могут не проявляться долгие годы, если пятна не появляются в фовеоле или не развивается «географическая» атрофия.

Эффективного метода лечения дистрофии Штар-гардта на сегодняшний день пока не существует, однако в этом направлении ведутся интенсивные научные исследования в эксперименте и клинике.

При дистрофии Штаргардта доказано фототокси-ческое действие производных ретиналя, накапливающихся в РПЭ и фоторецепторах. Поэтому установленная на экспериментальных моделях модифицирующая роль «правильного» освещения сетчатки естественным светом позволяет рекомендовать для больных особые светофильтры, препятствующие проникновению коротковолновых лучей видимой части спектра и ультрафиолета. Светофильтры увеличивают контрастность изображения и уменьшают светобоязнь - редко встречающийся симптом при дистрофии Штаргардта. Как светофильтры, так и оптические приборы и электронные устройства, системно применяющиеся при слабо-видении , могут существенно улучшить качество жизни многих пациентов.

Сведения об эффективности многих применяемых методов лечения весьма скудны. Предполагается, что антиоксиданты замедляют процессы перекисного окисления, составляющие патогенетическое звено дистрофии Штаргардта. Некоторые авторы рассчитывают на появление в ближайшем будущем фармакологических препаратов, приводящих к увеличению доступа кислорода во внутриклеточные структуры без усиления процессов синтеза свободных радикалов .

По мнению ряда исследователей, положительный терапевтический эффект у большинства больных с манифестирующими в ранние сроки дистрофиями сетчатки дает ретиналамин . Ретиналамин относится к группе пептидных биорегуляторов (цитомединов) и представляет собой комплекс полипептидов, выделенных из сетчатки крупного рогатого скота. Точный механизм действия ретиналамина неизвестен. Предполагают, что он вызывает стимуляцию функции клеточных элементов сетчатки, улучшение функционального взаимодействия РПЭ и наружных сегментов фоторецепторов и др.

Весьма перспективно применение докозагексае-новой кислоты (docosahexaenoic acid, DHA). Уста-

новлено, что белок ЕЬОУЬ4, мутации в гене которого обнаружены при доминатной форме дистрофии Штаргардта, сходен по строению с ферментом, участвующим в биосинтезе этой кислоты. БНЛ в организме человека синтезируется из предшественников в небольшом количестве, которого может быть недостаточно для нормального функционирования сетчатки. В этой связи предлагается использование БНА в форме биологической добавки для лечения дистрофии Штаргардта, о чем в литературе имеются пока единичные сообщения.

Некоторые авторы считают фенретинид перспективным препаратом в лечении дистрофии Штаргардта и желтоточечного глазного дна, действие которого направлено на снижение синтеза ретинилиден-фосфатидилэтаноламина и Л2Е, однако ограничение применения связано с его тератогенными свойствами.

Как многообещающий метод лечения дистрофии Штаргардта, который может быть введен в клиническую практику в ближайшее десятилетие, рассматривается генная терапия.

ЛИТЕРАТУРА

1. Stargardt K. Uber familiare, progressive Degeneration in der Makulagegend des Auges. Graefes Arch Ophthalmol 1909;71:534-50.

2. Franschetti A. Ueber tapeto-retinale degenerationen in kindesalter. In: von H.

Sautter, editor. Entwicklung und Fortschritt in der Augenheilkunde. Stuttgart: Ferdinand Enke Vrlag, 1963; p.170-220.

3. Blacharski PA Fundus Flavimaculatus. In: DA Newsome, editor. Retinal Dystrophies and Degenerations. New Ybrk: Raven Press, 1988; p.135-59.

4. Noble K.G., Carr R.E. Stargardt’s disease and fundus flavimaculatus. Arch Ophthalmol 1979;97:1281-5.

5. Birch D. Stargardt disease. In: J. Heckenlively, G. Arden, editors. Principles and practice of Clinical Electrophysiology of vision. 2nd ed. London: The MIT Press, 2006; р.727-34.

6. Allikmets R., Shroyer N., Singh N., et al. Mutation of the Stargardt disease gene (ABCR) in age-related macular degeneration. Science 1997;277:1805-7.

7. Stone E.M., Nichols B.E., Kimura A.E. et

al. Clinical features of a Stargardt-like dominant progressive macular dystrophy with genetic linkage to chromosome 6q . Arch Ophthalmol 1994;112:765-72.

8. Островский МА Молекулярные механизмы повреждающего действия света на структуры глаза. В кн.: Клиническая физиология зрения. 3-е изд. Под ред. А.М. Шамшино-вой. М.: MBN, 2006; с.109-21.

9. Sparrow J.R. Therapy for macular degeneration: insights from acne. Procl Nat Acad Vis Sci 2003;100:4353-4.

10. Aaberg T.M. Stargardt’s disease and fundus flacimaculatus: evaluation of morphologic progression and intrafamilial coexistence. Trans Am Ophthalmol Soc 1986; 84: 453-87.

11. Fishman GA Fundus flavimaculatus.

A clinical classification. Arch Ophthalmol 1976;94:2061-7.

12. Кански Д. Клиническая офтальмология: систематизированный подход. Пер. с англ. 2-е изд. Под ред. В.П. Еричева. Wroclaw: Elsevier Urban & Partner, 2009.

13. Зольникова И.В., Рогатина Е.В., Орловская Л.С. и др. Мультифокальная, макулярная и паттерн-ЭРГ при вителлиформной макулодистрофии Беста. Офтальмология 2006;(3):29-36.

14. Itabashi R., Katsumi O., Mehta M.C., et al. Stargardts disease/fundus flavimaculatus: psycophysical and electrophysiologic results. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 1993;231:555-62.

15. Deutman A.F. The Hereditary dystrophies of the posterior pole of the eye. Assen, the Netherlands: Van Gorcum, 1971.

16. Богословский А.И., Кацнельсон ЛА, Милявская Т.И. и др. Клиника, диагностика и лечение наследственных юношеских макулярных дистрофий. Новости медицины и медицинской техники. М., 1974; № 28, 26 с.

17. Зольникова И.В., Карлова И.З., Рогатина Е.В. Макулярная и мультифокальная ЭРГ в диагностике дистрофии Штаргардта. Вестник офтальмологии 2009;125:41-6.

18. Шамшинова А.М., Говардовский В.И., Голубцов К.В. Локальная электроретиногра-фия в клинике глазных болезней. Вестник офтальмологии 1989;105:47-9.

19. Щербатова О.И. Наследственные дистрофии макулярной области. В кн.: Наследственные и врожденные заболевания сетчатки и зрительного нерва. Под ред. А.М. Шамшиновой. М.: Медицина, 2001; c. 209-29.

20. Рудольф Г., Бехманн М., Бернингер Т. и др. Топографическое картирование функции сетчатки при использовании сканирующего лазерного офтальмоскопа и м-последовательности. Вестник офтальмологии 2001;114:32-5.

21. Kretschmann U., Seeliger M., Ruether

K. et al. Spatial cone distribution in diseases of the posterior pole, determined by multifocal electroretinography. Vision Res 1998;38:3817-28.

22. LaChapelle P., Little J. M., Roy M.S.

The electroretinogram in Stargardt’s disease and fundus flavimaculatus. Doc Ophthalmol 1990;73:395-404.

23. Armstrong J.D., Meyer D, Xu S, Elfervig JL. Long-term follow-up of Stargardt"s disease and fundus flavimaculatus. Ophthalmology 1998;105:448-57.

24. Eagle R.C. Jr., Lucier A.C., Вernandino V.B. Jr., Yanoff M. Retinal pigment epithelial abnormalities in fundus flavimaculatus. Ophthalmology 1980;87:1189-200.

25. Holz F.G. Autofluorescence imaging of the macula. Ophthalmology 2001;8:10-8.

26. Lenassi E., Jarc-Vidmar M., Glavac D., Hawlina M. Pattern electroretinography oflarger stimulus field size and spectral-domain optical coherence tomography in patients with Stargardt disease. Br J Ophthalmol 2009;93:1600-5.

27. Коскас Г., Коскас Ф., Зурдан A. Комплексная патология глазного дна. Цветной атлас. М.: Практическая медицина, 2007.

28. Егорова Т.С. Слабовидение у детей, методы и способы его коррекции. В кн.: Зрительные функции и их коррекция у детей. Под. ред. Э. Aветисова, Т. Кащенко, A. М. Шамшиновой. М.: Медицина, 2005; с.14-38.

29. Dufier J.L. Early therapeutic trials for retinitis pigmentosa. Bull Acad Natl Med 2003;187:1685-92.

30. Рациональная фармакотерапия в офтальмологии: Руководство для практикующих врачей. Под общ. ред. EA. Егорова. М.: Литтерра, 2004.

31. MacDonald I., Hebert M., Yau R. et al.

Effect of docosahexaenoic acid supplementation on retinal function in a patient with autosomal dominant Stargardt-like retinal dystrophy. Br J Ophthalmol 2004;88:305-6.

Болезнь Штаргардта является одной из наиболее распространенных центральных наследственных макулярных дистрофий и составляет до 7% всех ретинальных дистрофий. Несмотря на четко описанные в литературе клинические и офтальмоскопические критерии болезни Штаргардта и других наследственных дистрофий сетчатки, нередко одно и то же заболевание описывается различными врачами под разными наименованиями или, напротив, в единое понятие объединяются весьма далекие формы. Авторы обследовали 32 пациентов (64 глаза) с предполагаемым диагнозом «болезнь Штаргардта». При проведении дифференциальной диагностики диагноз был подтвержден в 31,3% случаев.

Modern possibilities of differential diagnosis of the disease Stargardt

Disease Shtargardt is one of the most common hereditary central macular dystrophy and up to 7% of all retinal dystrophies. Despite the well-described in the literature clinical and ophthalmoscopic criteria Shtargardt`s disease and other hereditary retinal dystrophies, often one and the same disease described by different doctors with different names or, alternatively, combined into a single concept of a very distant form. The authors examined 32 patients (64 eyes) with presumed diagnosis of the disease Shtargardt. In the differential diagnosis of the diagnosis was confirmed in 31.3% of cases.

Наследственные абиотрофии сетчатки характеризуются клиническим полиморфизмом и генетической гетерогенностью. В настоящее время описано около 50 клинических фенотипов наследственных абиотрофий сетчатки, представленных более 100 генетическими вариантами . Проблема ранней диагностики наследственных дистрофий была и остается актуальной в медицинском и социальном отношениях. Это связано с тем, что наследственные дистрофии сетчатки, даже при своевременном выявлении и адекватном лечении, рано приводят к слабовидению, и, как следствие, возникают сложности в самообслуживании больных и их социальной адаптации .

Болезнь Штаргардта (БШ) является одной из наиболее распространенных центральных наследственных макулярных дистрофий и составляет до 7% всех ретинальных дистрофий . БШ, как правило, диагностируется на первом или втором десятилетии жизни. Заболевание дебютирует снижением остроты центрального зрения, наличием абсолютной или относительной центральной скотомы, нарушением цветового зрения. Отмечается постепенное снижение частотных и амплитудных показателей фотопической электроретинографии (ЭРГ) на фоне сохранных скотопических компонентов ЭРГ. Клинически БШ характеризуется развитием атрофии фоторецепторного слоя и ретинального пигментного эпителия (РПЭ) в макулярной области с характерным металлическим блеском, отсутствием макулярного и фовеального рефлексов (рис. 1).

Рисунок 1. Глазное дно левого глаза пациентки Ш., 17 лет. Левый глаз. Диагноз OU: болезнь Штаргардта. Зрение 0,8 н/к. Ослабление физиологического рефлекса в макулярной области. Изменения симметричные на обоих глазах. При проведении молекулярно-генетического исследования образцов ДНК найдена мутация Gly1961Glu в компаунд-гетерозиготном состоянии

В литературе нередко объединяют термины БШ и фундус флавимакулятус (ФФ), подчеркивая тем самым предполагаемое единство происхождения . Так же, как и БШ, ФФ диагностируется на первом или втором десятилетии жизни. Отмечаются нарушения цветового зрения, преимущественно за счет зеленого и красного цветов, при периметрии относительные и абсолютные скотомы в проекции заднего полюса сетчатки. ЭРГ регистрирует снижение амплитуды волны b глобальной ЭРГ, частота ритмической ЭРГ снижена в 2-3 раза, амплитудные показатели локальной ЭРГ на красный цвет отсутствуют, на синий и зеленый - снижены. Характерными офтальмоскопическими признаками ФФ являются деколорация дисков зрительных нервов с височной стороны, незначительное сужение артерий, макулярный и фовеальный рефлексы незначительно деформированы, макула плоская, фовеа плохо дифференцируется, «металлический блеск», перераспределение пигмента, белые или желтовато-белые глубокие дефекты пигментного эпителия заднего полюса - «пятна», различающиеся в пределах одного глазного дна по форме, размеру, непрозрачности, плотности, а иногда и по видимой глубине. Среди различных геометрических форм преобладали круглые или линейные .

Для БШ характерен аутосомно-рецессивный тип наследования, хотя описан и более редкий аутосомно-доминантный, не имеющий особенностей фенотипических проявлений .

Таблица 1.

Генетические варианты болезни Штаргардта

Тип наследования
АР*		ABCA4
АР		CNGB3
АД**		ELOVL4
АД

Примечание: АР* - аутосомно-рецессивный тип наследования. АД** - аутосомно-доминантный тип наследования

Значительную роль в обеспечении ранней диагностики БШ играет проведение молекулярно-генетического анализа, направленного на поиск мутаций в уже известных генах . Установлено, что мутации в гене АВСA4 являются причиной развития четырех клинически полиморфных абиотрофий сетчатки: БШ, ФФ, смешанной пигментной и центральной пигментной абиотрофии cетчатки.

Несмотря на четко описанные в литературе клинические и офтальмоскопические критерии тех или иных наследственных дистрофий сетчатки, нередко одно и то же заболевание описывается различными врачами под разными наименованиями или, напротив, в единое понятие объединяются весьма далекие формы .

Ошибка диагностики БШ - довольно частое явление в поликлинических условиях. По данным некоторых авторов из 40 больных, обследованных за один год, диагноз БШ был поставлен под сомнение у 12 (30%) .

Последние достижения в области обработки изображений на основе новых технологий, таких как оптическая когерентная томография (ОКТ) позволяют выявить ранее неидентифицируемые структуры. ОКТ высокого разрешения позволяет в естественных условиях дифференцированно оценивать состояние слоев сетчатки и обнаруживать микроструктурные изменения (рис. 2).

Рисунок 2. Оптическая когерентная томография левого глаза пациентки Ш., 17 лет. Диагноз OU: болезнь Штаргардта. Зрение 0,8 н/к. В области фовеа дефект наружных сегментов фоторецепторов. Резкое истончение фоторецепторного слоя. Истончение сетчатки парафовеально. Изменения симметричные на обоих глазах

Кроме качественного анализа, ОКТ позволяет провести количественную оценку толщины фовеа у пациентов с БШ . Но анализ клеток РПЭ в естественных условиях до некоторых пор был невозможен. Сегодня регистрация аутофлюоресценции (АФ) предоставляет in vivo информацию об уровне и распределении липофусциновых гранул (ЛГ) в клетках РПЭ. Известно, что ЛГ накапливаются как с возрастом, так и при различных наследственных и дегенеративных заболеваниях сетчатки (рис. 3).

Рисунок 3. Регистрация аутофлюоресценции на левом глазу пациентки Ш., 17 лет. Диагноз OU: болезнь Штаргардта. Зрение 0,8 н/к. Снижение физиологической гипоаутофлюоресценции в макулярной области. Диффузно рассеянные участки гипераутофлюоресценции в макулярной области, свидетельствующие о накоплении ЛГ в клетках РПЭ. Изменения симметричные на обоих глазах

Ценность диагностики, как известно, заключается в распознавании заболевания в наиболее ранней стадии. Например, при наличии признаков центральной дегенерации сетчатки зачастую ставится диагноз БШ, в то время как сходные клинические проявления характерны и для ряда других моногенных наследственных заболеваний сетчатки, например, колбочковой дегенерации и начальной стадии развития колбочко-палочковой дегенерации .

Клиническая картина заболевания в сопоставлении с результатами исследований и молекулярно-генетическим анализом помогают правильной постановке диагноза.

Цель. Анализ спектра нозологических форм центральных дистрофий сетчатки у пациентов с диагнозом БШ при направлении, оценка диагностической ценности комплекса современных исследований, включая высокотехнологичные.

Материалы и методы. Было обследовано 32 пациента (64 глаза), из них 19 женщин и 13 мужчин, с предполагаемым диагнозом болезнь Штаргардта. 27 семей имели единичные случаи заболевания, в одной семье - 2 больных сибса, и одна семья с аутосомно-доминантной формой в двух поколениях. По национальному составу исследуемую группу составляли русские (79%), чеченцы (9%), лезгины (3%), армяне (3%), цыгане (3%). Минимальный возраст пациента на момент обследования - 7 лет, максимальный - 52 года. Всем пациентам проводился комплекс клинических и молекулярно-генетических исследований. Клинические исследования включали визометрию, статическую периметрию, проверку зрения на цвета (полихроматические таблицы Рабкина), электрофизиологические исследования по международному стандарту, включающему регистрацию фотопической и скотопической ЭРГ, смешанной, мелькающей ЭРГ на 30 Гц (RETI-port/scan 21, Roland Consult, Germany). Дополнительно проводили оптическую когерентную томографию (Cirrus HD-OCT 4000, Carl Zeiss Meditec Inc.Dublin,USA), флюоресцентную ангиографию и регистрацию аутофлюоресценции на ретинальном ангиографе HRA-2 (Heidelberg, Германия). Всем пациентам проводилось молекулярно-генетическое исследование образцов ДНК, с целью поиска трех наиболее частых мутаций Gly863Ala, Ala1038Val, Gly1961Glu в гене ABCА4.

Результаты и обсуждение

По результатам наших исследований, все пациенты были поделены на 3 группы. В первую группу вошли пациенты (n=10, 31,3%) с подтвержденным диагнозом БШ. Вторую группу (n=10, 31,3%) составили больные, которым по результатам клинических исследований был поставлен диагноз ФФ. В третью группу (n=12, 37,5%) вошли пациенты с другими клиническими диагнозами.

Обследованные I группы имели типичную офтальмоскопическую картину БШ. По данным анамнеза, заболевание манифестировало снижением остроты центрального зрения в среднем в 14,5 лет (5-25 лет). На момент осмотра острота зрения составляла 0,25 (0,02-0,8). У всех выявлены нарушения цветного зрения на красный и зеленый цвета. В 9 случаях была зафиксирована абсолютная центральная скотома до 10º. Нормальная смешанная ЭРГ зарегистрирована у 7 пациентов (14 глаз), субнормальная - у 3 (6 глаз). У всех пациентов была зарегистрирована нормальная скотопическая ЭРГ. У всех пациентов выявлено уменьшение толщины сетчатки в области фовеа, которая составила 129±31,2 мкм. При регистрации аутофлюоресценции у всех пациентов было зарегистрировано снижение физиологической гипоаутофлюоресценции в макулярной области, с одновременным усилением патологической, имеющей, как правило, форму вытянутого овала. При оценке площади патологической гипоаутофлюоресценции она составила в среднем 1,91 мм² (от 0,36 до 5,43 мм²). В I группе из 10 пациентов мутации в гене ABCA4 были обнаружены у 5. Gly1961Glu в компаунд-гетерозиготном состоянии у 4 пациентов, Ala1038Val в гомозиготном состоянии у одного пациента.

Обследованные II группы имели типичную офтальмоскопическую картину ФФ. По данным анамнеза, у всех пациентов заболевание манифестировало снижением остроты центрального зрения в среднем в 14,1 год (5-30 лет). На момент осмотра острота зрения 0,15 (0,03-0,4). У всех выявлены нарушения цветного зрения на красный и зеленый цвета. Во случаях была зафиксирована абсолютная центральная скотома от 10º до 20. Смешанная и скотопическая ЭРГ у всех пациентов были субнормальные. У всех пациентов выявлено уменьшение толщины сетчатки в области фовеа, которая составила 125±21,8 мкм. При регистрации аутофлюоресценции у всех пациентов было зарегистрировано снижение физиологической гипоаутофлюоресценции в макулярной области, с одновременным усилением патологической, имеющей, как правило, форму вытянутого овала. При оценке площади патологической гипоаутофлюоресценции она составила в среднем 6,6 мм² (от 0,47 до 24,66 мм²). Во II группе из 10 пациентов при молекулярно-генетическом исследовании образцов ДНК мутации были обнаружены у 8. Все мутации были в компаунд-гетерозиготном состоянии: Ala1038Val - у 4, Gly1961Glu - у 3, Gly863Ala - у одного пациента.

В III группу вошли пациенты, нозологический спектр патологии которых представлен в таблице 2.

Таблица 2.

Распределение фенотипов заболеваний сетчатки и найденных мутаций у обследованных пациентов

Клинический диагноз	Общее количество больных	Частые мутации в гене ABCA4 (количество больных)
БШ
ФФ
Смешанная пигментная абиотрофия
Ювенильный ретиношизис
Центральная хориоретинальная беспигментная абиотрофия сетчатки типа «бычий глаз»
Желтопятнистая центральная дистрофия в виде бабочки
Смешанная желтопятнистая абиотрофия сетчатки
Смешанная хориоретинальная абиотрофия
Макулит неясной этиологии, в стадии ремиссии (вторичная макулодистрофия)
Центральная пигментная абиотрофия
ВСЕГО:

В III группе из 12 пациентов у 2 найдена мутация Ala1038Val, в компаунд-гетерозиготном и гомозиготном состоянии. Необходимо отметить, что оба пациента имели клинику смешанной пигментной абиотрофии сетчатки. У оставшихся 10 пациентов третьей группы искомые мутации не выявлены.

Выводы

1. При проведении дифференциальной диагностики БШ с другими наследственными и вторичными поражениями макулярной области с использованием всего необходимого спектра диагностического оборудования диагноз БШ был подтвержден всего в 31,3% случаев.

2. Оптическая когерентная томография и регистрация аутофлюоресценции являются необходимым и важным дополнением к стандартному комплексу диагностических исследований, проводимых при диагностике БШ, предоставляющие объективную информацию об уровне и характере патологического процесса in vivo .

С.А. Борзенок, М.Ф. Шурыгина, О.В. Хлебникова, В.А. Соломин

МНТК «Микрохирургия глаза» им. акад. С.Н. Федорова» МЗ РФ, г. Москва

Медико-генетический научный центр РАМН, г. Москва

Шурыгина Мария Федоровна - аспирант МНТК «Микрохирургия глаза» им. С.Н. Федорова

Литература:

1. Гудзенко С.В., Хлебникова О.В., Беклемищева Н.А. и др. ДНК-диагностика наследственных абиотрофий сетчатки, обусловленных мутациям в гене АВСА4 // Медицинская генетика. - 2006. - Т. 5, № 9. - С. 37-41.

2. Хватова А.В., Мухай М.Б. Основные принципы медико-генетического консультирования населения с наследственной офтальмопатологией в Тверской области // Офтальмология. - 2007. - Т. 4, № 4. - С. 55-62.

3. Kaplan J., Gerber S., Larget-Piet D. et al. A gene for Starg¬ardt’s disease (fundus flavimaculatus) maps to the short arm of chromosome // Nat. Genet. - 1993. - Vol. 5. - P. 308-311.

4. Зольникова И.В., Рогатина Е.В. Дистрофия Штаргардта: клиника, диагностика, лечение // Клиницист. - 2010. - № 1. - С. 33-37.

5. Наследственные и врожденные заболевания сетчатки и зрительного нерва / под ред. А.М. Шамшиновой. - М.: Медицина, 2001. - 528 с.

6. Klien B.A., Krill A.E. Fundus Flavimaculatus // American Journal of Ophthalmology. - 1967. - Vol. 64. - № 1. - P. 3-23.

7. Krill A.E., Deutman A. The various categories of juvenile macular degeneration // Trans. Am. Ophtal. Soc. - 1972. - Vol. 70. - P. 220-245.

8. Michaelides M., Hunt D., Moore A. The genetics of inherited macular dystrophies// Journal of Medical Genetics. - 2003. - Vol. 40. - P. 641-650.

9. Шершевская С.Ф. Основные формы первичных и вторичных дистрофий желтого пятна (клиника, диагностика и некоторые вопросы морфологии): автореф. дис. … д-ра мед. наук. - Новокузнецк, 1970. - 30 с.

10. Шамшинова А.М. Локальная электроретинограмма в клинике глазных болезней: автореф. дис. … д-ра мед. наук. - М., 1989. - 42 с.

11. Gerth C., Zawadzki R.J., Choi S.S. Visualization of Lipofuscin Accumulation in Stargardt Macular Dystrophy by High-Resolution Fourier-Domain Optical Coherence Tomography // Arch. Ophthalmol. - 2007. - Vol. 125. - P. 575.

12. Delori F.C., Keihauer C., Sparrow J.R. Origin of Fundus Autofluorescence // Atlas of fundus autofluorescence imaging. - Springer, 2007. - P. 17-25.

13. Терапевтическая офтальмология: руководство для врачей / под ред. М.Л. Краснова, Н.Б. Шульпиной. - М.: Медицина, 1985. - 558 с.

Болезнь Штаргардта - это наследственное заболевание, при котором поражается сетчатка глаза и постепенно развивается слепота.

Сегодня известно три гена, мутации в которых связаны с данным заболеванием: ABCA4 (болезнь I типа), ELOVL4 (II тип) и PROM1 (III тип). Чаще всего встречаются мутации в первом гене. В целом распространенность заболевания оценивают в 1 случай на 10 тысяч. При этом до 40% населения Северной Европы являются носителями мутации в гене ABCA4, в южных странах это встречается реже.

Болезнь Штаргардта наследуется по аутосомно-рецессивному типу: если оба родителя являются носителями мутаций, ребенок может родиться с этой патологией с вероятностью 25%.

Генетические мутации приводят к дефектной работе клеток, из-за чего в клетках накапливается липофусцин (токсичный пигмент), а процесс восстановления основного зрительного пигмента нарушается.

Болезнь Штаргардта не влияет на другие органы и системы и обычно развивается в возрасте с 6 до 20 лет. Эффективного лечения пока не существует, однако активно ведутся клинические исследования, которые уже показали обнадеживающие результаты.

Диагностика

• Генетическое тестирование родителей на этапе планирования семьи - самый действенный метод профилактики этого заболевания у ребенка. Если оба родителя - носители мутации, то вероятность рождения ребенка с заболеванием - 25%. Генетические тесты можно сделать только на это заболевание или в комплексе с другими наследственными. Для исследования обычно берется кровь или слюна, а результаты бывают готовы уже через несколько недель. В случае если оба родителя оказываются носителями мутации, рекомендуется консультация врача-генетика.
• Пренатальный скрининг. Обычно в этот метод диагностики мутации, связанные с болезнью Штаргардта, не входят, поскольку никак не влияют на развитие плода и раннее развитие. Однако если в семье были случаи слепоты и по каким-то причинам не было сделано генетическое тестирование на этапе планирования ребенка, можно включить в пренатальный скрининг эти показатели: чем раньше начнется профилактика, тем дольше можно будет сохранить зрение.
• Оптическая когерентная томография (ОКТ). Это один из наиболее информативных методов для врачей, которые специализируются на заболеваниях сетчатки. Метод представляет собой высокоточное сканирование сетчатки, основанное на отражении инфракрасного излучения. В результате доктор получает объективное изображение состояния сетчатки. Это помогает определить степень и характер поражения и впоследствии отслеживать динамику изменений.
• Молекулярно-генетическая диагностика. Генетический анализ при подозрении на болезнь Штаргардта необходим для подтверждения диагноза. Если в семье не было случаев заболевания, а мутация найдена, то она должна быть перепроверена прямым секвенированием - это более точный метод полного чтения гена, в котором содержится мутация.
• Регистрация аутофлюоресценции. Метод основан на том, что очаги липофусцина, который накапливается в тканях сетчатки, становятся четко видны под воздействием определенного вида лазера. Этот метод позволяет получить объективную картину поражения сетчатки и отслеживать динамику заболевания. По мнению специалистов, метод может успешно заменять флюоресцентную ангиографию сетчатки глаза.
• Электрофизиологическое исследование глаз (ЭФИ, ЭРГ). Методика позволяет оценить функциональность клеток сетчатки. При ОКТ проверяется структурная целостность сетчатки, ЭФИ необходимо для оценки функций, поскольку структурная картина может быть удовлетворительна, а клетки - не работать должным образом.
• Флюоресцентная ангиография сетчатки глаза. Это обследование необходимо при подтвержденном диагнозе для оценки степени поражения сетчатки. В вену вводится специальное контрастное вещество, которое «высвечивает» пораженные сосуды при осмотре на аппарате.

Симптомы

В первые годы жизни ребенка болезнь Штаргардта себя никак не проявляет.

Жалобы на зрение могут появляться с 6 лет, ребенок может жаловаться на размытость, искажение цветов и ухудшение зрения при плохом освещении.

Основной симптом - это постепенное снижение зрения сразу на двух глазах.

Если в семье были случаи болезни Штаргардта или слепоты, при любых признаках ухудшения зрения следует начать обследование как можно раньше.

Отличительный симптом дистрофии Штаргардта - ухудшение именно центрального зрения при сохранении (в большинстве случаев) периферического. Но в ряде случаев серьезно страдает и периферическое зрение, что обусловлено тяжестью мутаций.

Лечение

Сегодня полное излечение пока невозможно. Пациенты с диагнозом дистрофии Штаргардта получают поддерживающее лечение, которое направлено на замедление прогрессирования болезни.

В ряде случаев лечащий врач может назначить инъекции таурина под глазные яблоки и физиотерапию, например, стимуляцию низкоэнергетическим инфракрасным лазером.

Вместе с тем, ученые активно разрабатывают лекарство на основе стволовых клеток, которое способно удалить липофусцин из клеток сетчатки.

Последние годы также активно исследуются методы генной терапии этого заболевания. Генная терапия основана на применении специальных векторов вирусов, которые внедряют в клетки сетчатки здоровую версию гена ABCA4, что приводит к замедлению накопления токсичного липофусцина. Эту методику исследует компания Oxford Biomedica, сейчас проходит первая фаза клинических исследований. Важно понимать, что в данном методе используются не какие-то вредоносные вирусы, а, напротив, полезная особенность вирусов эффективно встраиваться в геном.

Еще одна методика лечения, которая в настоящее время проходит клинические испытания, основана на применении видоизмененного витамина А. Препараты на его основе могут замедлять метаболизм в сетчатке и, как следствие, снижать накопление токсичных веществ.

Также на стадии испытаний находится метод трансплантации пигментного эпителия сетчатки.

Все эти методики успешно прошли первые фазы испытаний. Вполне вероятно, что в ближайшие годы они будут одобрены.

Как с этим жить

Современная медицина располагает достаточными средствами для диагностики болезни Штаргардта и поддерживающей терапии.

Важно понимать, что человек с таким диагнозом не теряет зрение одномоментно и вдруг, это происходит постепенно. Поэтому нужно максимально замедлить этот процесс, используя все доступные средства: от ношения очков с УФ-защитой до выполнения индивидуальных предписаний лечащего врача.

В 2017 году вышел приказ Министерства труда и социальной защиты РФ от 13 июня 2017 г. № 486н «Об утверждении Порядка разработки и реализации индивидуальной программы реабилитации или абилитации инвалида, ребенка-инвалида, выдаваемых федеральными государственными учреждениями медико-социальной экспертизы, и их форм», согласно которому можно получить специальные увеличительные устройства при наследственной дистрофии сетчатки: ручной или стационарный видеоувеличитель, устройство для чтения аудиокниг, лупу с подсветкой. Чтобы попасть в эту программу, необходимо получить направление врача в бюро медико-социальной экспертизы и пройти комиссию.

Полезные сайты

• http://looktosee.ru/ - Межрегиональная общественная организация «Чтобы видеть!» (информационная поддержка и помощь пациентам с наследственной дистрофией сетчатки и их семьям)
• www.clinicaltrials.gov – база данных частных и государственных клинических исследований, проводимых по всему миру
• www.centerwatch.com – база данных о клинических испытаниях, финансируемых из частных источников

7496 0

Определение

Болезнь Штаргардта (Stargardfs disease) - это дистрофическое макулярное заболевание, для которого характерно наличие отдельных, жёлтых пятен рыбьевидной формы на уровне пигментного эпителия сетчатки. В настоящее время болезнь Штаргардта (Stargardfs disease) и fundus flavimaculatus (жёлто-пятнистое глазное дно) рассматривают как варианты одного и того же заболевания. Термин fundus flavimaculatus в основном применяют при появлении характерных пятен, рассеянных по всему глазному дну. Когда локализация таких очагов ограничена задним полюсом и процесс сопровождается макулярной атрофией, такое состояние описывают как болезнь Штаргардта.

Эпидемиология и этиология

Возраст. Заболевание обычно проявляется в первой или второй декаде жизни.

Пол. Оба пола заболевают с равной частотой.

Генетика. Болезнь Штаргардта (Stargardfs disease) обычно наследуется аутосомно-рецессивным путём, хотя были описаны случаи доминантного наследования. Ген аутосомнорецессивной болезни Штаргардта локализован в хромосоме

1. Этот ген кодирует АТФ-связывающий транспортный протеин (ABCR), который экспрессируется во внутренних сегментах палочек, но не в пигментном эпителии сетчатки. Гомозиготная мутация в гене (АСТП/АВС) вызывает появление fundus flavimaculatus.

Анамнез

Как правило, детей с болезнью Штаргардта (Stargardfs disease) направляют к офтальмологу из-за постепенного нарушения зрения, которое замечают родители или которое выявляют при проверки зрения в школе.

Клинические признаки

В начальных стадиях заболевания острота зрения мало изменена, но в поздних — значительно снижается. Единственным начальным клиническим признаком может быть исчезновение фовеального рефлекса. В какой-то момент течения заболевания отмечают появление отдельных желтоватых «рыбьевидных» пятен, локализованных на уровне пигментного эпителия сетчатки. Макула может быть вовлечена в процесс или оставаться незатронутой (рис. 6-9, А, Б). При прогрессировании заболевания становится более отчётливой перифовеальная пятнистость пигментного эпителия сетчатки.

Рис. 6-9. Болезнь Штаргардта (Stargardt"s disease).
А. Множественные, отдельные, жёлтые «рыбьевидные» пятна (на увеличенном изображении показано одно такое пятно) локализованы на уровне пигментного эпителия сетчатки и распространены по всему заднему полюсу левого глаза.
Б. На фотографии флюоресцентной ангиограммы виден тёмный фон хориоидеи, наблюдается «окончатая» гиперфлюоресценция пятен в макулярной области и изменений пигментного эпителия сетчатки. (Retina Slide Collection, Wills Eye Hospital. Philadelphia, Pennsylvania, compiled by Dr Tamara Vrabec and Or Gordon Byrnes.)

Рис. 6-10. Болезнь Штаргардта (Stargardt"s disease).
A. Далеко зашедшая болезнь Штаргардта с макулой в виде «кованой бронзы».
Б. На соответствующей флюоресцентной ангиограмме видна центральная зона гипофлюоресценции (скопление пигментного эпителия сетчатки), окружённая кольцом гиперфлюоресценции (атрофия пигментного эпителия сетчатки). Отмечается тёмная, или «молчащая» хориодея (блокада флюоресценции).
B. Болезнь Штаргардта с картиной «бычьего глаза» в макуле. Сравните с рис. 6-5, Г. Отмечается вид «кованой бронзы» в макуле (увеличенное изображение). (Публикуется с разрешения Dr. Eric Shakin and the Retina Slide Collection. Wills Eye Hospital. Philadelphia. Pennsylvania, compiled by Dr. Tamara Vrabec and Dr. Gordon Byrnes.)

Рис. 6-11. Болезнь Штаргардта (Stargardfs disease).
А. Выраженная потеря пигментного эпителия сетчатки географического характера в центральной макулярной области у пациента с далеко зашедшей болезнью Штаргардта. Острота зрения снизилась до 20/200.
Б. На соответствующей флюоресцентной ангиограмме наблюдаются неравномерно расположенные зоны гипофлюоресценции и гиперфлюоресценции, с чётким ободком гиперфлюоресценции в области географической атрофии пигментного эпителия сетчатки. Вне макулы хорошо заметна тёмная хориодея.

Рис. 6-12. Болезнь Штарградта (Stargardfs disease), электронная микрофотография. На электронной микрофотографии видны увеличенные клетки пигментного эпителия сетчатки вследствие внутриклеточного накопления липофусцин-подобного вещества. (Публикуется с разрешения Dr. Ralph Eagle. Wills Eye Hospital. Philadelphia, Pennsylvania.)

Может наблюдаться атрофия пигментного эпителия в виде «бычьего глаза», особенно заметная при флюоресцентной ангиографии. При развитой стадии заболевания макула приобретает классический вид «кованой бронзы», обусловленной атрофией пигментного эпителия сетчатки в центральных отделах (рис. 6-10, А-В и 6-11, А, Б). При гистопатологическом исследовании в клетках пигментного эпителия сетчатки выявляют скопление патологического липофисцино-подобного вещества (рис. 6-12).

Дифференциальная диагностика

Колбочковая дистрофия. Наблюдают сниженное зрение при нормальной картине глазного дна у ребёнка.

Макулопатия типа «бычий глаз». Такие изменения возникают при токсическом действии хлорохина. болезни Баттена (Batten"s disease), доброкачественной концентрической кольцевидной макулярной дистрофии.

Диагностика

Поля зрения. Обычно возникает центральная скотома, но возможно также появление парацентральной скотомы и кольцевой скотомы, особенно на ранних стадиях заболевания.

Цветовое зрение. Наблюдают слабую дисхроматопсию на красный и зелёный цвета.

Темновая адаптометрия. Темновая адаптация замедлена.

Флюоресцентная ангиография. Признаки, которые помогают подтвердить диагноз болезни Штаргардта (Stargardfs disease), включают тёмную, или «молчащую» хориоидею; неправильной формы, несимметричные гиперфлюоресцирующие пятна, которые не соответствуют в точности офтальмологически видимым пятнам; и гиперфлюоресценцию («окончатый» дефект) в виде «бычьего глаза» в макуле.

Электроретинография. Обычно в норме, но может быть сниженной при увеличении количества периферических очагов и распространении атрофии.

Электроокулография: как правило, незначительно изменена.

Прогноз и лечение

У большинства пациентов сохраняется средний уровень остроты зрения (от 20/70 до 20/200), по крайней мере на одном глазу. При болезни Штаргардта эффективного лечения не существует.

С.Э. Аветисова, В.К. Сургуча