Ардуан к какой группе относится. Ардуан – средство для релаксации скелетной мускулатуры
Инструкция по медицинскому применению
Ардуан ®
Торговое название
Ардуан ®
Международное непатентованное название
Пипекурония бромид
Лекарственная форма
Порошок лиофилизированный для приготовления раствора для внутривенного введения 4 мг в комплекте с растворителем (0.9 % раствор натрия хлорида)
Состав
1 флакон содержит
активное вещество - п ипекурония бромид 4мг,
вспомогательное вещество : маннитол
растворитель: натрия хлорид, вода для инъекций
Описание
Лиофилизированный порошок белого или почти белого цвета
Фармакотерапевтическая группа
Миорелаксанты периферического действия. Четвертичные аммониевые соединения другие. Пипекурония бромид.
Код АТХ М03А С06
Фармакологические свойства
Фармакокинетика
При внутривенном введении пипекурония бромида начальный объём распределения (Vd c):110 мл/кг веса тела, объём распределения в фазе насыщения (Vd ss): 300±78 мл/кг, плазменный клиренс (Cl): 2,4±0,5 мл/мин/кг, среднее время полувыведения (t1/2 β) составляет 121± 45 мин, среднее время нахождения (МRT): 140 мин.
При повторном введении поддерживающих доз кумулятивный эффект несущественен, если в момент 25% восстановления исходной контрактильности использованы 0,01-0,02 мг/кг дозы.
Одна треть выводится в неизменном виде, а остальное количество - в форме 3-дезацетил-пипекурония.
По данным преклинических исследований печень тоже участвует в элиминации пипекурония.
Фармакодинамика
Ардуан ® (пипекурония бромид) является недеполяризирующим нервно-мышечным блокатором длительного действия. За счёт компетитивной связи с никотин-чувствительными рецепторами ацетилхолина, расположенными в моторных окончаниях поперечно-полосатых мышечных волокон, блокирует передачу сигнала от нервных окончаний к мышечным волокнам. Его антидотами являются ингибиторы ацетилхолинэстеразы (напр. неостигмин, пиридостигмин, эдрофоний). В отличие от деполяризирующих миорелаксантов (напр. сукцинилхолин), Ардуан ® не вызывает мышечную фасцикуляцию. Ардуан ® не оказывает гормонального действия.
Даже в дозах, в несколько раз превосходящих его эффективную дозу, необходимую для 90% снижения мышечной контрактильности (ЕD 90), не оказывает ганглиоблокирующей, ваголитической и симпатомиметической активности.
По данным исследований, при сбалансированной анестезии дозы ЕD 50 и ЕD 90 пипекурония бромида составляют 0,03 и 0,05 мг/кг веса тела, соответственно. Доза, равная 0,05 мг/кг массы тела, обеспечивает 40-50-минутную мышечную релаксацию во время различных операций.
Максимальное действие пипекурония зависит от дозы и наступает через 1,5-5 мин. Эффект развивается быстрее всего при дозах, равных 0,07-0,08 мг/кг. Дальнейшее увеличение дозы сокращает время, необходимое для развития действия, и существенно продлевает действие препарата.
Показания к применению
Эндотрахеальная интубация и релаксация скелетной мускулатуры при общей анестезии в ходе различных хирургических операций, требующих более чем 20-30-минутную миорелаксацию
Способ применения и дозы
Дозу Ардуана ® подбирают для каждого больного индивидуально с учётом типа анестезии, предполагаемой длительности хирургического вмешательства, возможных взаимодействий с другими лекарственными препаратами, применяемых до или во время анестезии, сопутствующих заболеваний и общего состояния больного. Рекомендуется применять стимулятор периферических нервов для обеспечения контроля нервно-мышечного блока. Применять внутривенно.
Начальная доза для интубации и последующего хирургического вмешательства: 0,06-0,08 мг/кг массы тела, обеспечивает хорошие условия для интубации в течение 150-180 сек, при этом длительность мышечной релаксации 60-90 мин
Начальная доза для миорелаксации при интубации с использованием сукцинилхолина: 0,05 мг/кг, обеспечивает 30-60-минутную миорелаксацию
Поддерживающая доза: 0,01-0,02 мг/кг, обеспечивает 30-60-минутную миорелаксацию во время хирургической операции
При недостаточной функции почек не рекомендуется применять дозы, превышающие 0,04 мкг/кг
Возможно продление действия в следующих случаях:
Избыточный вес тела, ожирение (при подборе дозы следует исходить из идеального веса тела)
Одновременное применение ингаляционных анестетиков (дозу Ардуана ® можно уменьшить)
Во время интубации с сукцинилхолином (Ардуан ® вводят после исчезновения клинических признаков действия сукцинилхолина. Как и в случае с другими недеполяризирующими миорелаксантами введение Ардуана ® после деполяризирующего миорелаксанта может сократить время, необходимое для наступления миорелаксации, и увеличить продолжительность максимального эффекта).
Прекращение эффекта: В момент 80-85 % блокады, измеряемой с помощью стимулятора периферических нервных волокон, или в момент частичной блокады, определяемой по клиническим признакам, применение атропина (0,5-1,25 мг) в комбинации с неостигмином (1-3 мг) или галантамином (10-30 мг) прекращает миорелаксирующее действие Ардуана ® .
Побочные действия
Очень редко (<1/10000)
Анафилактическая реакция*
Тетания, сонливость, параличи
Блефарит, блефароптоз
Аритмия, брадикардия, угнетение (подавление) работы сердца, тахикардия и фибрилляция** желудочков, гипотония, вазодилатаци, уменьшение частоты сердечных сокращений
Апноэ, одышка, гиповентиляция легких, бронхоспазм, кашель
Мышечная слабость
Незначительное снижение уровня K, Mg, Ca в плазме крови
Увеличение уровня глюкозы
Увеличение концентрации мочевины в крови
*Анафилактические реакции иногда могут встречаться при применении недеполяризующих миорелаксантов. Несмотря на то, что при применении инъекции Ардуан ® только в одном случае (неоднозначно доказано) описали анафилактическую реакцию (кашель, бронхоспазм, отек лица, покраснение и отечность глаз), во время применения препарата надо приготовить лекарства и аппаратуру для купирования анафилактической реакции. Препарат надо использовать с особой осторожностью при наличии в анамнезе аллергической реакции к другим миорелаксантам, потому что между недеполяризующими миорелаксантами может сформироваться перекрестная аллергия.
Высвобождение гистамина и подобные гистамину реакции: Ардуан ® не имеет высвобождающее гистамин действие.
**Воздействие препарата Ардуан ® на сердечно-сосудистую систему мало выражено, связано с маловыраженным, кардиоселективным, ваголитическим свойством пипекурония. До дозы в 0,10 мг/кг массы тела не отмечали ганглиоблокирующее или ваголитическое действие, только маловыраженные сердечно-сосудистые побочные эффекты (снижение артериального давления, брадикардия), особенно при одновременном применении фторотана или фентанила при введении наркоза.
Противопоказания
- повышенная чувствительность к действующему веществу или любому вспомогательному веществу препарата
Тяжёлая миастения или синдром Итон-Ламберта
Лекарственные взаимодействия
Нижеследующие лекарственные препараты способны воздействовать на действие Ардуана ® .
1 . Действие усиливают или продлевают:
Ингаляционные анестетики (галотан, метоксифлуран, эфир, энфлуран, изофлуран, циклопропан)
Анестезирующие средства для внутривенного введения (кетамин, фентанил, пропанидид, барбитураты, этомидат, γ-гидроксимасляная кислота)
Другие недеполяризирующие миорелаксанты, предварительное применение сукцинилхолина
Некоторые антибиотики и химиотерапевтические препараты (аминогликозиды, пептиды, имидазолы, метронидазол и др.)
Диуретики, α- и β -блокаторы, тиамин, ингибиторы МАО, гуанидин, протамин, фенитоин, антагонисты кальциевых канальцев, соли магния, лидокаин для внутривенного введения
2. Действие ослабляет:
Длительное предварительное применение глюкокортикостероидов, неостигмина, эдрофония, пиридостигмина, норадреналина, азатиоприна, теофиллина, KCl, NaCl, CaCl 2
3. Действие усиливает либо ослабляет:
Предварительное применение деполяризирующих миорелаксантов (играют роль доза, время применения и индивидуальная чувствительность)
Особые указания
Применять исключительно в стационарных условиях, позволяющих проведение искусственного дыхания, и в присутствии специалиста по проведению искусственного дыхания ввиду воздействия препарата на дыхательную мускулатуру.
В медицинской литературе описаны случаи анафилактической и анафилактоидной реакций при применении миорелаксантов. Несмотря на отсутствие сообщений о подобном действии Ардуана ® , препарат можно применять исключительно в условиях, позволяющих незамедлительно приступить к лечению таких состояний.
Дозы Ардуана ® , вызывающие миорелаксацию, не обладают существенным кардиоваскулярным эффектом и, в отличие от некоторых анестетиков, практически не вызывают брадикардию, обусловленную вагусным рефлексом. Учитывая вышеизложенное, применение и дозировка ваголитических препаратов в целях премедикации подлежит тщательной предварительной оценке; следует также учесть стимулирующее влияние на вагус других, одновременно используемых лекарственных препаратов и типа операции.
С целью избежания относительной передозировки препарата и обеспечения соответствующего контроля за восстановлением мышечной активности рекомендуется применять стимулятор периферических нервов.
На фармакокинетику и/или миорелаксирующий эффект Ардуана ® могут воздействовать следующие факторы:
Почечная недостаточность продлевает действие и время так называемого «возвращения» больного.
Нервно-мышечные заболевания: Ардуан ® назначают с осторожностью из-за возможного в таких случаях как усиления, так и ослабления действия препарата. Небольшие дозы Ардуана ® при тяжёлой миастении или синдроме Итон-Ламберта могут вызвать сильно выраженный эффект. Таким больным препарат назначают в очень низких дозах после тщательной оценки возможного вреда.
Заболевания печени : применение Ардуана ® возможно исключительно в случаях, когда ожидаемая польза превышает возможный вред.
Злокачественная гипертермия : ни в ходе исследований Ардуана ® , ни в клинической практике злокачественную гипертермию не наблюдали. В связи с тем, что миорелаксант никогда не применяют без других лекарственных препаратов, а также, поскольку этот синдром может развиться и в отсутствии известных провоцирующих факторов, врач должен быть знаком с ранними признаками синдрома, методами его диагностики и лечением.
Прочие: как и в случае с другими миорелаксантами, следует нормализовать электролитный баланс и кислотно-основное состояние.
Гипотермия может продлевать действие Ардуана ® .
Гипокалиемия, дигитализация, приём диуретиков, гипермагниемия, гипокальциемия (трансфузия), дегидратация, ацидоз, гипопротеинемия, гиперкапния, кахексия могут способствовать усилению и продлению действия Ардуана ® .
Подобно другим миорелаксантам Ардуан ® может снижать парциальное тромбопластиновое и протромбиновое время.
Следует применять только свежеприготовленный раствор.
Беременность и период лактации
Опыт, достаточный для доказательства безвредности Ардуана ® для беременных и плода, отсутствует.
Во время беременности применение Ардуана ® возможно только в тех случаях, когда ожидаемый благоприятный эффект оправдывает риск.
В связи с тем, что соли магния усиливают нервно-мышечный блок, у женщин, принимающих такие препараты для лечения токсикоза беременности, прекращение миорелаксирующего эффекта лекарственным путём может оказаться недостаточным. В таких случаях обязательно применение стимулятора периферических нервов.
Кесарево сечение
По данным клинических исследований с применением Ардуана ® для общей анестезии, вероятно, что он не изменяет показатель Апгара, мышечный тонус и кардиоваскулярную адаптацию новорожденных.
В фармакокинетических исследованиях установлено, что пипекурония бромид проникает через плаценту в очень маленьких концентрациях и обнаруживается в крови пуповины.
Клинических данных по использованию Ардуана ® в период лактации нет.
Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами
В первые 24 часа после прекращения миорелаксирующего действия Ардуана ® не рекомендуется управлять автомобилем и другими машинами, работа на которых связана с повышенным риском травматизма.
Передозировка
Симптомы : в случае передозировки или затянувшегося нервно-мышечного блока искусственную вентиляцию лёгких продолжают до восстановления спонтанного дыхания.
Лечение : в начале восстановления спонтанного дыхания, в качестве антидота вводят ингибитор ацетилхолинэстеразы (напр. неостигмин, пиридостигмин, эдрофоний) в соответствующей дозе. До восстановления удовлетворительного спонтанного дыхания следует проводить тщательный контроль дыхательной функции.
Форма выпуска и упаковка
Препарат помещают во флаконы из бесцветного стекла укупоренные комбинированными колпачками flip-off.
По 2 мл растворителя в ампулы из бесцветного стекла с меткой для надлома. По 5 флаконов с препаратом и 5 ампул с растворителем помещают в контурную ячейковую упаковку. По 5 контурных ячейковых упаковок вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в пачку из картона.
- Инструкция по применению Ардуан
- Состав препарата Ардуан
- Показания препарата Ардуан
- Условия хранения препарата Ардуан
- Срок годности препарата Ардуан
Код ATX: Костно-мышечная система (M) > Миорелаксанты (M03) > Миорелаксанты периферического действия (M03A) > Прочие четвертичные аммониевые соединения (M03AC) > Pipecuronium bromide (M03AC06)
Форма выпуска, состав и упаковка
лиоф. порошок д/инъекц. 4 мг: фл. 25 шт. в компл. с растворителем
Рег. №: 887/94/99/04/09/15 от 26.02.2015 - Действующее
Лиофилизированный порошок для инъекций белого или почти белого цвета; приложенный растворитель - бесцветный и прозрачный раствор.
Вспомогательные вещества: маннитол.
Растворитель: натрия хлорид, вода д/и.
При необходимости корректировки значения pH добавляются натрия гидроксид 10% и/или кислота хлористоводородная 10%.
Флаконы стеклянные объемом 10 мл (5) в комплекте с растворителем (амп. 2 мл 5 шт.) - поддоны пластмассовые (5) - коробки картонные.
Описание лекарственного препарата АРДУАН основано на официально утвержденной инструкции по применению препарата и сделано в 2019 году. Дата обновления: 05.06.2019 г.
Ардуан (пипекурония бромид) является недеполяризирующим нервно-мышечным блокатором длительного действия. За счет конкурентной связи с никотин-чувствительными рецепторами ацетилхолина, расположенными в моторных окончаниях поперечно-полосатых мышечных волокон, блокирует передачу сигнала от нервных окончаний к мышечным волокнам. Его антидотами являются ингибиторы ацетилхолинэстеразы (например, неостигмин, пиридостигмин, эдрофоний). В отличие от деполяризирующих миорелаксантов (например, сукцинилхолин), Ардуан не вызывает мышечную фасцикуляцию. Ардуан не оказывает гормонального действия.
Даже в дозах, в несколько раз превосходящих его эффективную дозу, необходимую для 90% снижения мышечной сократимости (ED 90), не оказывает ганглиоблокирующей, ваголитической и симпатомиметической активности.
По данным исследований, при сбалансированной анестезии дозы ED 50 и ED 90 пипекурония бромида составляют 0.03 и 0.05 мг/кг веса тела, соответственно.
Доза, равная 0.05 мг/кг массы тела, обеспечивает 40-50-минутную мышечную релаксацию во время различных операций.
Максимальное действие пипекурония зависит от дозы и наступает через 1.5-5 мин. Эффект развивается быстрее всего при дозах, равных 0.07-0.08 мг/кг. Дальнейшее увеличение дозы сокращает время, необходимое для развития действия, и существенно продлевает действие препарата.
При в/в введении начальный объем распределения (Vd c) -110 мл/кг массы тела, объем распределения в фазе насыщения (Vd ss) - 300±78 мл/кг, плазменный клиренс (Cl) - 2.4±0.5 мл/мин/кг, среднее время T 1/2β составляет 121±45 мин, среднее время нахождения (MRT) - 140 мин.
При повторном введении поддерживающих доз кумулятивный эффект несущественен, если в момент 25% восстановления исходной контрактильности использованы 0.01-0.02 мг/кг дозы.
Пипекуроний, в основном, выделяется через почки, 56% в первые 24 ч, 75% выводится в неизмененном виде, остальное количество - в форме 3-дезацетил-пипекурония.
По данным преклинических исследований печень тоже участвует в элиминации пипекурония.
- миорелаксация на фоне общей анестезии для облегчения эндотрахеальной интубации и проведения хирургических вмешательств, требующих более чем 20-30-минутную миорелаксацию.
Применяют в/в.
Как и в случаях с другими нервно-мышечными блокаторами, дозу Ардуана подбирают для каждого больного индивидуально с учетом типа анестезии, предполагаемой длительности хирургического вмешательства, возможного взаимодействия с другими лекарственными препаратами, применяемыми до или во время анестезии, сопутствующих заболеваний и общего состояния больного. Рекомендуется применять стимулятор периферических нервов для обеспечения контроля нервно-мышечного блока.
- начальная доза для интубации и последующего хирургического вмешательства - 0.06-0.08 мг/кг массы тела, обеспечивает хорошие/отличные условия для интубации в течение 150-180 сек, при этом длительность мышечной релаксации 60-90 мин;
- начальная доза для миорелаксации при интубации с использованием сукцинилхолина - 0.05 мг/кг, обеспечивает 30-60-минутную миорелаксацию;
- поддерживающая доза - 0.01-0.02 мг/кг, обеспечивает 30-60-минутную миорелаксацию во время хирургической операции;
- при недостаточной функции почек не рекомендуется применять дозы, превышающие 0.04 мкг/кг.
Возможно продление действия в следующих случаях:
- избыточная масса тела, ожирение (при подборе дозы следует исходить из идеального веса тела);
- одновременное применение ингаляционных анестетиков (дозу Ардуана можно уменьшить);
- во время интубации с сукцинилхолином (Ардуан вводят после исчезновения клинических признаков действия сукцинилхолина. Как и в случае с другими недеполяризирующими миорелаксантами введение Ардуана после деполяризирующего миорелаксанта может сократить время, необходимое для наступления миорелаксации, и увеличить продолжительность максимального эффекта).
Прекращение эффекта
В момент 80-85% блокады, измеряемой с помощью стимулятора периферических нервных волокон, или в момент частичной блокады, определяемой по клиническим признакам, применение атропина (0.5-1.25 мг) в комбинации с неостигмином (1-3 мг) или галантамином (10-30 мг) прекращает миорелаксирующее действие Ардуана.
Перечень в таблице побочных эффектов составлен по следующим категориям частоты:
- очень часто (≥1/10), часто (≥1/100-<1/10), нечасто (≥1/1000-<1/100), редко (≥1/10 000-<1/1000), очень редко (<1/10 000), неизвестно (или по доступной информации нельзя определять).
Имеются сообщения о следующих побочных эффектах:
| Системы органов | Очень часто | Часто | Нечасто | Редко | Очень редко |
| Со стороны иммунной системы | Анафилактические и анафилактоидные реакции*, отек Квинке | ||||
| Со стороны обмена веществ | Тетания | ||||
| Психические нарушения | Сонливость | ||||
| Со стороны нервной системы | Параличи, сомнолентность, гипестезия | ||||
| Со стороны органа зрения | Блефарит, птоз | ||||
| Со стороны сердечно-сосудистой системы | Аритмия, брадикардия, угнетение (подавление) работы сердца, желудочковая тахикардия и фибрилляция желудочков, ишемия миокарда (вплоть до развития инфаркта миокарда) и мозга; гипотензия, вазодилатация, гипертензия | ||||
| Со стороны дыхательной системы | Апноэ, одышка, гиповентиляция легких, угнетение дыхания, ателектаз легкого, ларингоспазм, бронхоспазм, кашель | ||||
| Со стороны костно-мышечной системы | Мышечная слабость после прекращения миорелаксации, мышечная атрофия | ||||
| Со стороны системы кроветворения | Тромбоз, снижение АЧТВ и протромбинового времени | ||||
| Со стороны мочевыделительной системы | Анурия | ||||
| Со стороны кожи | Кожная сыпь, крапивница | ||||
| Со стороны лабораторных и инструментальных исследований | Гипокалиемия, гипомагниемия, гипокальциемия, гипергликемия, увеличение концентрации мочевины в крови, уменьшение ЧСС |
* Имеются сообщения о развитии анафилактических и анафилактоидных реакций, в т.ч. со смертельным исходом, после применения нервно-мышечных блокаторов, включая пипекурония бромид. При применении Ардуана необходимо обеспечить условия, подготовить лекарственные средства и аппаратуру для купирования анафилактической реакции.
Применение при беременности и кормлении грудью
Опыт, достаточный для доказательства безвредности Ардуана для беременных и плода, отсутствует.
Применение препарата во время беременности и в период грудного вскармливания не рекомендуется.
Во время беременности применение Ардуана возможно только в тех случаях, когда ожидаемый благоприятный эффект оправдывает риск.
В связи с тем, что соли магния усиливают нервно-мышечный блок, у женщин, принимающих такие препараты для лечения токсикоза беременности, прекращение миорелаксирующего эффекта лекарственным путем может оказаться недостаточным. В таких случаях обязательно применение стимулятора периферических нервов.
Кесарево сечение. По данным клинических исследований с применением Ардуана для общей анестезии, вероятно, что он не изменяет показатель по шкале Апгар, мышечный тонус и кардиоваскулярную адаптацию новорожденных.
В фармакокинетических исследованиях установлено, что пипекурония бромид проникает через плацентарный барьер в очень маленьких концентрациях и обнаруживается в крови пуповины.
Клинических данных по использованию Ардуана в период лактации нет.
Применять исключительно в условиях, позволяющих проведение искусственного дыхания и кислородотерапии, в присутствии специалиста по проведению искусственного дыхания ввиду воздействия препарата на дыхательную мускулатуру, и приналичии антидота.
В медицинской литературе описаны случаи анафилактической и анафилактоидной реакций при применении миорелаксантов. Ардуан можно применять исключительно в условиях, позволяющих незамедлительно приступить к лечению таких состояний.
Дозы Ардуана, вызывающие миорелаксацию, не обладают существенным кардиоваскулярным эффектом и, в отличие от некоторых анестетиков, практически не вызывают брадикардию, обусловленную вагусным рефлексом.
Учитывая вышеизложенное, применение и доза ваголитических препаратов в целях премедикации подлежит тщательной предварительной оценке; следует также учесть стимулирующее влияние на вагус других, одновременно используемых лекарственных препаратов и типа операции.
С целью избежания относительной передозировки препарата и обеспечения соответствующего контроля за восстановлением мышечной активности рекомендуется применять стимулятор периферических нервов.
На фармакокинетику и/или миорелаксирующий эффект Ардуана могут воздействовать следующие факторы:
- почечная недостаточность: продлевает действие и время так называемого "возвращения" больного;
- нервно-мышечные заболевания: Ардуан назначают с осторожностью из-за возможного в таких случаях как усиления, так и ослабления действия препарата. Небольшие дозы Ардуана при тяжелой миастении или синдроме Ламберта-Итона могут вызвать сильно выраженный эффект. Таким больным препарат назначают в очень низких дозах после тщательной оценки возможного вреда;
- заболевания печени: применение Ардуана возможно исключительно в случаях, когда ожидаемая польза превышает возможный вред;
- злокачественная гипертермия: ни в ходе исследований Ардуана, ни в клинической практике злокачественную гипертермию не наблюдали. В связи с тем, что миорелаксант никогда не применяют без других лекарственных препаратов, а также, поскольку этот синдром может развиться и в отсутствии известных провоцирующих факторов, врач должен быть знаком с ранними признаками синдрома, методами его диагностики и лечением;
- прочие:
Как и в случае с другими миорелаксантами, следует нормализовать электролитный баланс и кислотно-основное состояние.
Следует применять только свежеприготовленный раствор.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
В первые 24 ч после прекращения миорелаксирующего действия Ардуана не рекомендуется управлять автомобилем и другими машинами, работа на которых связана с повышенным риском травматизма.
В случае передозировки или затянувшегося нервно-мышечного блока искусственную вентиляцию легких продолжают до восстановления спонтанного дыхания. В начале восстановления спонтанного дыхания в качестве антидота вводят ингибитор ацетилхолинэстеразы (например, неостигмин, пиридостигмин, эдрофоний) в соответствующей дозе. До восстановления удовлетворительного спонтанного дыхания следует проводить тщательный контроль дыхательной функции.
Нижеследующие лекарственные препараты способны воздействовать на действие Ардуана.
Действие усиливают или продлевают:
Действие ослабляет:
Длительное предварительное применение ГКС, неостигмина, эдрофония, пиридостигмина, норадреналина, азатиоприна, теофиллина, КСl, NaCl, СаСl 2 .