Нейрогенетика и генетика наследственных заболеваний
Диагностика основных микродупликационных и микроделеционных синдромов (код теста 01.02.05.300)

Синдром 1р36 микроделеции вызван делецией (в 7% случаев - транслокацией) участка короткого плеча (р) 1-й хромосомы (1р-моносомия). От конкретного региона и вида делеции (терминальная, интерстициальная, комплексные перестройки) зависит выраженность симптомов. Клинически проявляется отставанием в развитии, мышечным гипотонусом, черепно-лицевыми аномалиями: прямые брови, глубоко посаженные глаза, ретрузия средней части лица, широкая и вогнутая переносица, удлиненный фильтрум, заостренный подбородок, большой, длительно заживающий родничок, микробрахицефалия, эпикантус, повернутые кзади низко посаженные ушные раковины, брахи- и камптодактилия и укороченные нижние конечности, возможны судорожные припадки. К другим особенностям относятся структурные аномалии мозга, врожденные пороки сердца, зрительные и глазные нарушения, тугоухость, аномалии развития скелета, наружных половых органов и почек.

Чаще всего мутация возникает de novo, но в редких случаях может появляться при наличии у одного из родителей сбалансированной (скрытой) перестройки - транслокации, затрагивающей регион 1p36. Носители сбалансированной транслокации не имеют симптомов болезни, но существует риск 50% передачи мутации последующему поколению. Поэтому, рекомендовано проведение молекулярно-генетического обследования родителей пациента с подтвержденным 1р36 микроделеционным синдромом.

Исследование генов:

- TNFRSF4

GNB1

GABRD

Синдром 2p16.1-p15 микроделеции вызван делецией 16.1-15 участков короткого плеча (р) 2-й хромосомы. Делеция участка хромосомы может захватывать до 12 известных генов. Клинически признаки включают задержку психомоторного и речевого развития и черепно-лицевые аномалии, такие как: телекантус, опущение век и наружных уголков глаз, узкую глазную щель (антимонголоидный разрез глаз), выдающуюся переносицу, высокое небо, удлиненный фильтрум, вывернутую верхнюю губу. У некоторых пациентов имеются микроцефалия, гипоплазия зрительного нерва, аномалии развития почек и гидронефроз, увеличенный размер сосков, низкий рост, кортикальная дисплазия, камптодактилия и деформация пальцев ног в виде так называемой «голубиной стопы».

Во всех описанных случаях делеция возникла de novo и риск наследования данного заболевания сибсами равен среднему популяционному значению. В случае наличия у родителей сбалансированной транслокации или герминативного мозаицизма риск возникновения заболевания у сибсов выше относительно среднего популяционного риска, в связи с чем для родителей ребенка с 2p16.1-p15 микроделеционным синдромом рекомендован молекулярно-генетический анализ.

Исследование генов:

REL

PEX13

Синдром 2q23.1 микроделеций/микродупликаций вызывается утратой (делецией) или удвоением (дупликацией) участка длинного плеча (q) 2-й хромосомы в положении 23.1, в критическом регионе которого расположен ген MBD5 или некоторые из его экзонов (интерстициальные делеции ~5% случаев). Также возможен гетерозиготный вариант патогенной последовательности гена MBD5 (~5%). Данный ген является дозо-чувствительным, поэтому уменьшение (делеция) или увеличение (дупликация) дозы гена приводят к развитию 2q23.1 микроделеционного/микродупликационного синдрома.

Данное заболевание характеризуется общим отставанием в развитии, тяжелыми нарушениями речи (большинство пациентов не способны говорить или говорят отдельные слова, короткие фразы или предложения), припадками, дебют которых приходится на возраст двух лет; нарушениями сна, проявляющимися в виде чрезмерной дневной сонливости, и девиантным поведением, включающим в себя аутистическое поведение, намеренное нанесение себе телесных повреждений и агрессивное поведение. К другим клиническим признакам относятся микроцефалия, широкий рот,вздернутая верхняя губа, выдающиеся резцы, опущенные уголки рта, макроглоссия, аномалии развития уха.

Делеция и дупликация возникают de novo, однако были описаны случаи наследования заболевания от родителя по аутосомно-доминантному типу, что может быть связано со сниженной пенетрантностью. В связи с этим генетическая диагностика рекомендована обоим родителям для вычисления риска заболевания у сибсов.

Исследование генов:

MBD5

Делеция 2q23.1, содержащая ген MBD5 или его часть (~90% пациентов)

Интерстициальная делеция, содержащая один и более экзонов гена MBD5 (~5%)

Гетерозиготный вариант патогенной последовательности гена MBD5 (~5%)

SATB2 - ассоциированный синдром вызван нарушениями в работе гена SATB2, локализованного в длинном плече (q) 2-й хромосомы в положении 32-33, вследствие делеции, дупликации, транслокации или точеченых мутаций. Ген SATB2 кодирует одноименный белок, участвующий в нормальном развитии нервной и костной систем, в том числе лицевых структур. К основным симптомам относят тяжелые нарушения речи, аномалии развития неба, костей и мозга, поведенческие нарушения. Дебют заболевания приходится на возраст 2-х лет.

Мутация возникает de novo и наследуется по аутосомно-доминантному типу. В случае наличия у родителей сбалансированной транслокации или герминативного мозаицизма риск возникновения заболевания у сибсов выше относительно среднего популяционного риска, в связи с чем для родителей ребенка с SATB2- ассоциированным синдромом рекомендован молекулярно-генетический анализ.

Исследование генов:

- SATB2

Крупные делеции, интрагенные делеции и дупликации, и перестройки, включающие SATB2, точечные мутации.

Синдром 3q29 микроделеции/микродупликации вызван делецией или дупликацией 29-го участка длинного плеча (q) 3-й хромосомы. Для пациентов с микродупликацией характерно отставание в развитии, микроцефалия и офтальмологические нарушения, аномалии развития сердца; мышечный гипотонус, задержка речевого развития, краниосиностоз, высокое «готическое» небо, зубочелюстные аномалии, кондуктивная тугоухость, аномалии опорно-двигательного аппарата; припадки. Часто у многих носителей данной дупликации не наблюдается выраженной симптоматики, что связано со сниженной пенетрантностью.

Мутация может возникать de novo или может наследоваться от родителя в отсутствие клинической симптоматики, имеющего данную перестройку.

3q29 микроделеционный синдром клинически проявляется отставанием в ключевых этапах развития ребенка (сидение, ходьба, речь), частыми отитами и респираторными инфекциями, микроцефалией. Некоторые дети рождаются с расщелиной губы или неба, возможно наличие пороков сердца. С возрастом возможно развитие поведенческих и психических нарушений. Клиническая картина крайне вариабельна и некоторые люди с 3q29 делецией могут иметь невыраженную симптоматику или вообще не знать о наличии заболевания.

Мутация возникает de novo, однако при наличии у родителей заболевания в невыраженной степени передача мутации происходит по аутосомно-доминантному типу.

Исследование генов:

- DLG1, но пенетрантность не является 100-процентной.

Синдром Вольфа-Хиршхорна возникает вследствие делеции или несбалансированной транслокации теломерного участка короткого плеча (p) 4-й хромосомы в положении 16 (4p16). Редко у пациентов выявляется так называемая «кольцевая 4-я хромосома», что может произойти в том случае, если делеция возникла на обоих концах хромосомы и последние подверглись слиянию и сформировали кольцевую структуру. Размер делеции может различаться, с чем, вероятно, связана выраженность симптоматики.

Заболевание характеризуется типичными черепно-лицевыми аномалиями, в том числе аномалией развития черепа в виде так называемого “шлема греческого воина” (широкая переносица, сливающаяся с лобной частью черепа), микроцефалией, высокой передней линией роста волос с выдающейся глабеллой, широко посаженными глазами (гипертелоризм), эпикантусом, приподнятыми дугообразными бровями, укороченным фильтрумом, опущенными уголками рта, микрогнатией (недоразвитием верхней челюсти), недостаточным развитием ушных раковин или формированием преаурикулярных выростов. У всех больных отмечается пренатальный дефицит роста, за которым следуют задержка постнатального развития и гипотонус мышц в сочетании с их недоразвитием. Также наблюдается отставание в общем развитии различной степени выраженности, судорожные припадки. К другим симптомам относят аномалии развития скелета, врожденные пороки сердца, глухота (в большинстве случаев кондуктивная, аномалии развития урогенитального тракта, структурные аномалии мозга).

В 85-90% случаях мутация возникает de novo в гаметах или на ранних стадиях развития. В остальных случаях родители являются носителями сбалансированной транслокации, что приводит к формированию несбалансированной транслокации у потомков, включающей в себя как делецию участка 4-й хромосомы (моносомия).

Риск заболевания у сибсов зависит от того, возникла ли делеция de novo (риск заболевания равен среднему популяционному риску) или в результате несбалансированной транслокации (риск заболевания выше среднего популяционного).

Исследование генов:

LETM1

WHSC1(NSD2)

Cиндром кошачьего крика вызван делецией короткого плеча (p) 5-й хромосомы. К основным клиническим проявлениям относятся высокочастотный монотонный плач, микроцефалия, широкая переносица, эпикантус, микрогнатия, измененная дерматоглифика, а также тяжелые психомотрные нарушения и умственная отсталость. Редко встречаются аномалии развития сердца, почек, возможно наличие преаурикулярных выростов, синдактилии, гипоспадии и крипторхизма. Клиническая симптоматика зависит от размера делеции и может сильно варьировать.

В большинстве случаев делеция возникает de novo, то есть вероятность развития заболевания у сибсов равно среднему популяционному риску. Однако в 10% случаев данное состояние наследуется от родителя, несущего сбалансированную перестройку, что ведет к формированию несбалансированной перестройки с делецией у потомка. Для определения вероятности развития болезни у сибсов рекомендовано молекулярно-генетическое обследование обоих родителей.

Для выявления данной мутации используются пробы к генам TERT и SEMA5A. Чувствительность диагностических тестов составляет 90-95%, что связано с невозможностью выявления интерстициальных делеций.

Исследование генов:

- TERT

SEMA5A

Синдром Сотоса вызван делецией участка длинного плеча 5-й хромосомы (5q35) или гетерозиготной мутацией в гене NSD1.

Синдром Сотоса характеризуется тремя важнейшими клиническими проявлениями: специфический внешним вид (широкий выдающийся лоб, редкий волосяной покров во фронто-темпоральной части головы, антимонголоидный разрез глаз, румянец, вытянутое заостренное лицо, острый подбородок), избыточный рост (рост и/или окружность головы более чем в два раза превышает норму), трудности в обучении (раннее отставание в развитии, умственная неполноценность средней и тяжелой степени выраженности). К другим симптомам относятся поведенческие нарушения, раннее окостенение, пороки сердца, аномалии черепа и почек, повышенная гибкость суставов, плоскостопие, сколиоз, неонатальная желтуха, гипотонус мышц, припадки.

Чаще всего мутация возникает de novo при формировании гамет. Обычно при этом у пациентов отсутствует семейный анамнез по данному заболеванию.

В 5% случаев родитель пробанда является носителем патогенной мутации, и, поскольку, наследование заболевание происходит по аутосомно-доминантному типу, риск развития синдрома Сотоса у сибсов равен 50%. Рекомендуется молекулярно-генетическое обследование родителей.

Исследование генов:

- NSD1

Синдроме Вильямса-Бойрена (7q11.23 дупликационный синдром) возникает вследствие дупликации участка длинного плеча 7-й хромосомы. Данный регион является критическим и включает в себя 26-28 генов, а частности, ген ELN, дупликация которого, вероятно, ассоциирована с дилатацией аорты, возникающей при данном синдроме. Помимо этого, заболевание характеризуется повреждениями со стороны сердечно-сосудистой системы (эластиновая артериопатия, периферический стеноз легочной артерии, надклапанный стеноз аорты, гипертензия), характерным внешним видом, соеденительнотканной дисплазией, неврологическими нарушениями (гипотонус мышц, непроизвольные движения, нарушения походки и позы), нарушениями речи (детская апраксия речи, дизартрия, фонологические нарушения), поведенческими нарушениями (тревожное расстройство, агрессивное поведение, селективный мутизм, синдром дефицита внимания и гиперактивности, расстройства аутистического спектра), умственной отсталостью, эндокринными нарушениями (гиперкальциемией, гиперкальциурией, гипотиреозом, ранним половым созреванием). Примерно у 30 % пациентов выявляется один и более пороков развития. Нарушения в питании часто приводят к недостаточному набору веса в младенчестве. Вследствие мышечного гипотонуса и избыточной растяжимости суставов нормальные этапы развития ребенка могут запаздывать.

Дупликация возникает de novo и чаще всего это происходит при формировании гамет. Обычно при этом у пациентов отсутствует семейный анамнез по данному заболеванию. В четверти случаев ребенок наследует хромосому с дуплицированным участком от родителя, имеющего стертую симптоматику. Наследование заболевания происходит по аутосомно-доминантному типу. Риск передачи заболевания потомкам от родителя, несущего хромосому с дупликацией, составляет 50%. Рекомендуется молекулярно-генетический анализ на наличие дупликации у родителей.

Исследование генов:

- ELN

Синдром Лангера-Гидиона (Трихоринофалангеальный синдром II типа) (0.2-1:100,000)

Синдром Лангера-Гидиона (Трихоринофалангеальный синдром II типа) вызван делецией участка 24.11-24.13 длинного плеча 8-й хромосомы, от размера которой зависит выраженность клинических проявлений. Заболевание характеризуется особенностями развития эктодермы (мелкие редкие депигментированные и медленно растущие волосы, ониходистрофия, микромастия), а также деформацией скелета (невысокий рост, укорочение стоп, брахидактилия с ульнарной или радиальной девиацией пальцев кисти, ранние проявления дисплазии тазобедренного сустава), множественными остеохондромами (первоначально они обнаруживаются в области лопатки и около локтевого и коленного суставов в возрасте от 1 месяца до 6 лет) и высоким риском умственной отсталости легкой и средней степени выраженности.

Делеция возникает de novo и чаще всего это происходит при формировании гамет. Обычно при этом у пациентов отсутствует семейный анамнез по данному заболеванию. В некоторых случаях ребенок наследует хромосому с делетированным участком от родителя, имеющего стертую симптоматику. Наследование заболевания происходит по аутосомно-доминантному типу. Риск передачи заболевания потомкам от родителя, несущего хромосому с дупликацией, составляет 50%. Рекомендуется молекулярно- генетический анализ на наличие делеции у родителей.

Исследование генов:

- TRPS1

EXT1

Синдром 9 q 22.3 микроделеции вызван делецией участка 22.3 длинного плеча 9-й хромосомы. Данный участок включает в себя ген PTCH1, мутация в котором приводит к развитию синдрома Горлина (синдром невоидной базальноклеточной карциномы), поэтому клинические проявления этих заболеваний сходны. Также возможны отставание в развитии и/или умственная неполноценность, метопический краниосиностоз, обструктивная гидроцефалия, пре- и постнатальная макросомия, припадки. У больных с микроделеционным синдромом 9q22.3 имеется высокий риск появления опухоли Вильмса (нефробластома). К типичным проявлениям синдрома Горлина относятся: обызвествление серпа головного мозга в возрасте до 20 лет, базальноклеточная карцинома, одонтогенные кератокисты, точечные углубления на ладонях и подошвах; у больных с данным синдромом повышен риск медуллобластомы, а также фибромы сердца и яичников. Симптомы 9q22.3 микроделеционного синдрома крайне вариабельны и зависят от размера микроделеции, который может достигать 270 генов.

Данная мутация может передаваться по наследству (в этом случае родители являются носителем сбалансированной (скрытой) перестройки - транслокации, затрагивающей 9q22.3) или возникать de novo. В случае наличия у родителей сбалансированной транслокации риск возникновения заболевания у сибсов выше относительно среднего популяционного риска, в связи с чем для родителей ребенка с 9q22.3 микроделеционным сидромом рекомендован молекулярно-генетический анализ.

Заболевание передается по аутосомно-доминантному типу и риск передачи мутации от родителя, несущего делецию 9q22.3, потомкам составляет 50%.

Исследование генов:

- FANCC

PTCH1

Синдром ДиДжорджи / Велокардиофациальный синдром возникает вследствие делеции региона 11.2 длинного плеча 22-й хромосомы либо региона 14 короткого плеча 10 хромосомы. Клинически характеризуется врожденными пороками сердца, (тетрада Фалло, атрезия дуги аорты, дефект межжелудочковой перегородки, общий артериальный ствол); дефектами неба (в частности, велофарингеальная недостаточность, врожденная расщелина нёба и одна из ее форм - подслизистая (скрытая) расщелина нёба, расщепленный язычок (uvula)) и характерными чертами лица (данный признак присутствует у большинства пациентов из северной Европы). Помимо этого имеется аплазия тимуса, ведущая к иммуннодефициту, и паращитовидных желез, ведущая к гипокальциемии, а также нарушения кормления и глотания, констипация (в некоторых случаях может сочетаться с аномалиями развития желудочно-кишечного тракта, такими как мальротация, атрезия ануса, болезнь Гиршпрунга), аномалии развития почек, тугоухость (кондуктивная и нейросенсорная), ларинготрахеоэзофагеальные аномалии, недостаток гормона роста (соматотропного гормона), аутоиммунные заболевания, судорожные припадки (идиопатические или ассоциированные с гипокальциемией), аномалии развития ЦНС (синдром фиксированного спинного мозга) и скелета (сколиоз, косолапость, полидактилия, краниосиностоз), офтальмологические нарушения (страбизм, задний эмбриотоксон, ангиопатия сосудов сетчатки, склерокорнеа, анофтальм), гипоплазия эмали, злокачественные заболевания (редко).

Типичны отставание в развитии (в частности, задержка речевого развития), умственная неполноценность, трудности в обучении (однако существует значительное преобладание невербального интеллекта над вербальным). Аутизм и расстройства аутистического спектра встречаются у 20% пациентов детского возраста, психические заболевания (особенно шизофрения) - у 25% взрослых. Частыми являются синдром дефицита внимания, тревожное расстройство, персеверация, нарушение социализации.

В 90% случаев делеция возникает de novo и чаще всего это происходит при формировании гамет. Обычно при этом у пациентов отсутствует семейный анамнез по данному заболеванию. В 10% случаев ребенок наследует хромосому с делетицованным участком от родителя, у которого клинически заболевание может оставаться невыраженным. Наследование заболевания происходит по аутосомно-доминантному типу. Риск передачи заболевания потомкам от родителя, несущего хромосому с делецией, составляет 50%. Рекомендуется молекулярно-генетический анализ на наличие делеции у родителей.

Исследование генов:

- CLDN5, регион AB

GP1BB, регион AB

SNAP29, регион CD

PPIL2; дистальная часть 22q11

RTDR1; дистальная часть 22q11

GATA3

При синдроме Прадера-Вилли и синдроме Ангельмана повреждается один и тот же локус длинного плеча 15-й хромосомы (15q11.2-13), однако клинические проявления этих заболеваний существенно различаются, что связано с разнообразием механизмов их возникновения и причастностью явления геномного импринтинга в их развитии (явление, при котором активность различных генов варьируется в зависимости от их родительского происхождения). Следует отметить, что гены, подвергшиеся мутации при данных заболеваниях (критический регион Прадера-Вилли), в норме «работают» только на отцовской (гены SNRPN) или материнской хромосоме (ген UBEA3), в то время как на материнской или отцовской хромосоме они метилированы и, соответственно, деактивированы.

Имеется несколько причин возникновения синдрома Прадера-Вилли: делеция участка 15-й хромосомы, унаследованной от отца (70% случаев), унипарентеральная (однородительская) дисомия, при которой обе 15-е хромосомы имеют материнское происхождение (соответственно, обе копии генетического материала метилированы и не экспрессируются) (28% случаев). Меньше чем в 1% случаев заболевание возникает вследствие мутации в центре импринтинга отцовской хромосоме. Также возможна несбалансированная транслокация данного региона и эпимутация, вызванная невозможностью деметилирования материнской хромосомы отца при сперматогенезе.

Причинами развития синдрома Ангельмана являются: делеция региона Прадера-Вилли/Ангельмана, локализованного на 15-й хромосоме, унаследованной от матери; мутация гена UBEA3, локализованного на 15-й хромосоме, унаследованной от матери (данный ген импринтирован на отцовской хромосоме), отцовская унипарентеральная дисомия или дефект импринтинга.

Синдром Прадера-Вилли характеризуется мышечным гипотонусом, нарушением кормления в период младенчества, склонностью к перееданию в период раннего детства и постепенным развитием морбидного ожирения. Имеется отставание нормальных этапов речевого и моторного развития. В той или иной степени у всех пациентов имеются когнитивные расстройства. Специфичен поведенческий фенотип, проявляющийся в виде истерик (tempertantrum), упрямства, манипулятивного поведения, обсессивно-компульсивных растройств. Для пациентов обоих полов характерен гипогонадизм, проявляющийся в виде гипоплазии половых органов, неполноценности полового созревания, а также бесплодие. При отсутствии лечения соматотропным гормоном характерен невысокий рост. К другим внешним проявлениям относятся страбизм, сколиоз.

Синдром Ангельмана характеризуется тяжелым отставанием в развитии и умственной неполноценностью, нарушением речи, атактической походкой и/или тремором конечностей, а также уникальным поведенческим паттерном (частый смех, улыбка, возбудимость), который выявляется не раньше первого года жизни. Отставание в развитии обычно обнаруживается в первые полгода жизни. Зачастую правильный диагноз удается поставить только через несколько лет. Также характерны микроцефалия и припадки.

Риск развития синдрома Прадера-Вилли у сибсов различен и зависит от механизма развития генетической перестройки: при интерстициальной делеции, материнской унипарентеральной дисомии и эпимутации риск составляет <1%; при несбалансированной транслокации или интерстициальной делецией в центре импринтинга он может достигать 50%, а при материнской унипарентеральной дисомии с транслокацией-100%. В связи с этим рекомендовано проведение молеулярно-генетического тестирования у родителей.

При синдроме Ангельмана хромосомные перестройки чаще всего возникают de novo при гаметогенезе. Риск развития заболевания у сибсов зависит от причины, вызвавшей мутацию у пробанда: в случае делеции, отцовской унипарентеральной дисомии, дефекта импринтинга риск составляет <1%; при несбалансированной транслокации, интерстициальной делеции центра импринтинга, мутации в гене UBEA3 риск может достигать 50%; при отцовской унипарентеральной дисомии с транслокацией риск достигает 100%.

Исследование генов:

- SNRPN

UBE3A

Синдром дупликации 15q вызван дупликацией участка 15q11.2-q13.1 (так называемого критического региона Прадера-Вилли/Ангельмана), локализованного в длинном плече 15-й хромосомы. В 80% случаев имеются 4 копии критичного региона (тетрасомия 15q11.2-q13.1или idic(15)), в остальных случаях происходит интерситициальная дупликация, при которой имеется 3 копии критического региона (трисомия 15q11.2-q13.1). Обычно выраженность симптоматики снижена у пациентов с трисомией.

Синдром проявляется отставаниями в языковом развитии и моторных навыках, таких как ходьба и сидение, гипотонией, припадками, низкорослостью. Отличительными признаками являются очень тонкие черты лица, однако могу присутствовать такие признаки, как эпикантальные складки (кожные складки во внутренних углах одного или обоих глаз), широкий лоб, сплющенный мост носа, нос «кнопкой», высокое арочное небо. У многих пациентов наблюдаются проявления заболеваний аутистического спектра, такие как нарушения коммуникации и социальных взаимодействий, навязчивые интересы, нарушенные циклы сна (и сниженная потребность во сне) и повторяющиеся и стереотипное поведение. Также, часто наблюдается высокий болевой порог. Если речь развита, то обычно наблюдается эхолалия. У пациентов может отсутствовать способность к ходьбе или речи.

Все известные случаи тетрасомии возникали de novo. При трисомии 85% случаев возникают de novo, а в 15% мутация наследуется по аутосомно-доминантному типу (если мутация представлена интерстициальной делецией) и риск возникновения заболевания у сибсов составляет 50%. В связи с этим рекомендуется генетическое обследование родителей.

Генетические маркеры:

- SNRPN

UBE3A

Синдром делеции 15q24 (синдром Виттевеена-Колька) (3:10,000-4:10,000) характеризуется глобальной задержкой развития, от лёгкой до тяжёлой умственной отсталостью, лицевыми дисморфизмами: высокая линия роста волос, глубоко посаженные глаза, треугольная форма лица. Кроме этого могут наблюдаться врожденные пороки развития кистей и стоп, глаз, половых органов, нестабильность суставов, отставание в росте. Менее распространённые черты - эпилептические приступы, кондуктивная и сенсоневральная тугоухость, гипоспадия и/ или микропения.

Генетические маркеры:

- SEMA7A

CYP1A1

Синдром Рубинштейна-Тейби вызван мутацией или делецией участка короткого плеча 16-й хромосомы, содержащего ген CREBBP, регулирующего рост клеток и их деление и необходимого для нормального развития плода. В 3-8% случаев заболевание вызвано мутацией в гене EP300.

Характеризуется отличительными чертами лица у пациентов (арочные брови, наклоненные вниз пальпебральные щели, низко расположенная перегородка преддверия носа, гримасничающая улыбка, высокое небо,), широкими и часто угловатыми пальцами на руках и большими пальцами на ногах, низким ростом и наличием отставания умственного развития (от умеренной до тяжелой степени). Пренатальное развитие обычно нормальное, тем не менее, центильные показатели роста, веса и окружности головы быстро уменьшаются в первые месяцы жизни. Ожирение может появиться в детстве или подростковом возрасте. Значения IQ колеблются в пределах 25-79 баллов. Другими встречающимися проявлениями могут быть: колобома, катаракта, врожденные пороки сердца, патологии почек и крипторхизм.

Мутация или делеция при данном заболевании возникает de novo. Однако в связи с наличием случаев передачи заболевания по аутосомно-доминантному типу от родителейс невыраженной симптоматикой (связано с соматическим мозаицизмом) и несущих мутацию в гене CREBBP (миссенс мутация, делеция), рекомендуется генетическое обследование родителей. Риск развития заболевания у сибсов в данном случае составляет 50%.

Генетические маркеры:

CREBBP

LIS 1-ассоциированная лиссэнцефалия (синдром Миллера-Дикера)/ изолированная лиссэнцефалия/ синдром двойной коры (от 11.7 до 40 на миллион рождений). Лиссэнцефалия и синдром двойной коры представляют собой кортикальные мальформации, вызванные недостаточной миграцией нейронов во время эмбриогенеза. Лиссэнцефалияхарактеризуется нарушением развития извилин головного мозга -агирия и пахигирия. Синдром двойной коры относится к группе гетеротопий серого вещества. При данной нозологии серое вещество локализованно прямо под корой головного мозга и отделенно от него тонкой зоной нормального белого вещества. Синдром Миллера-Дикера характеризуется лиссэнцефалией, аномалиями черепно-лицевого скелета и серьезными неврологическими аномалиями. Изолированная лиссэнцефалия характеризуется лиссэнцефалией и ее прямыми последствиями: отставанием в развитии, умственной ндостаточностью и припадками.

Генетические маркеры:

PAFAH1B1 (LIS1)

Синдром Смита-Магениса (синдром делеции 17 p 11.2) (1:15,000) характеризуется черепно-лицевыми аномалиями, прогрессирующими с возрастом, отставанием в развитии, когнитивными нарушения и аномалиями поведения. У младенцев возникают проблемы с кормлением, задержка роста, гипотония, гипорефлексия, длительная дремота и необходимость будить младенцев для кормления и генерализованная летаргия. Большинство пациентов имеют отставание умственного развития. Поведенческий паттерн, включающий значительное нарушение сна, стереотипию и аутотравматичное поведение, обычно не выявляется до 18 месяцев. Нарушения поведения обычно проявляются невнимательностью, отвлекаемостью, гиперактивностью, импульсивностью, частыми вспышками гнева, поиском внимания, непослушанием, агрессией, трудностями с туалетом и самоповреждающим поведением.

У людей с синдромом дупликации 17p11.2 (синдром Потоцки-Лупски) часто наблюдается гипотония, недостаточное питание и снижения скорости развития в младенчестве. Они также страдают нарушениями в развитии моторных и умственных способностей. Кроме того, поведенческие паттерны у многих пациентов представлены спектром аутических нарушений. В большинстве случаев, синдром Потоцки-Лупски развивается спорадически, но иногда может наследоваться.

Генетические маркеры:

RAI1

DRC3

LLGL1

Нейрофиброматоз 1 типа , вызванного делецией гена NF1, возникает вследствие делеции участка длинного плеча 17-й хромосомы (17q11.2), содержащего ген NF1, кодирующий белок нейрофибромин, содержащийся в олигодендроцитах и подавляющий опухолевую активность.

Клинически характеризуется множественными пятнами на коже цвета кофе с молоком, пигментными пятнами в подмышечных и паховой областях, множественными кожными нейрофибромами и узелками Лиша на радужной оболочке. Трудности в обучении имеют место как минимум у 50% больных с нейрофиброматозом 1 типа. Менее распространёнными проявлениями являются плексиформные нейрофибромы, глиомы зрительного нерва и других участков ЦНС, злокачественные опухоли оболочек периферических нервов, сколиоз, тибиальная дисплазия и васкулопатия. У больных с делецией гена NF1 часто присутствует более тяжёлый фенотип заболевания.

Заболевание наследуется по аутосомно-доминантному типу. Имеется риск 50% передачи мутационной аллеи последующему поколению.

Генетические маркеры:

NF1

Синдром KANSL 1-связанной умственной отсталости (1: 16,000) характеризуется неонатальной/детской гипотонией, дисморфизмом, врожденными пороками и характерными поведенческими проявлениями. У всех пациентов с раннего детства отмечается психомоторное отставание в развитии и умственная отсталость легкой или средней степени тяжести. Другими проявлениями являются судорожные припадки (55%), врожденные пороки сердца (39%), почечные и урологические аномалии (37%) и крипторхизм (71% мужчин).

Дупликация 17 q 21.31. Реципрокная дупликация обнаруживается у пациентов с серьезным отставанием в психомоторном развитии, микроцефалией, лицевыми дисморфизмами, аномальными пальцами и гирсутизмом.

Генетические маркеры:

MAPT

KANSL1

Синдром Фелана-МакДермида вызван делецией (терминальной или интерстициальной) или несбалансированной транслокацией участка длинного плеча 22-й хромосомы (22q13.3), включающего в себя критический регион (содержит гены SHANK3, ACR, RABL2B).

Характеризуется неонатальной гипотонией, отставанием в развитии умеренной или тяжелой степени, нарушением речевого развития. Другими проявлениями заболевания являются большие кисти рук, дисплазия ногтей на ногах и сниженное потоотделение, что может привести к гипертермии. Еще одна особенность поведения, которую демонстрируют более чем 80 процентов детей, - жевание/облизывание несъедобных предметов. Кроме этого наблюдается сниженный болевой порог и аутичноподобные проявления.

В половине случаев мутация возникает de novo в процессе гаметогенеза (чаще - сперматогенеза). В остальных случаях мутация (несбалансированная транслокация) возникает вследствие передачи генетического материала от родителя, несущего сбалансированную транслокацию. При этом риск развития заболевания у сибсов значительно возрастает, в связи с чем показано генетическое обследование родителей.

.Генетические маркеры:

SHANK3

RABL2B

Синдром дупликации гена MECP 2 - тяжелое неврологическое расстройство, характеризующееся младенческой гипотонией, отставанием в психомоторном и умственном развитии, прогрессирующей спастичностью, рецидивирующими респираторными заболеваниями (примерно у 75% больных) и судорожными припадками (примерно в 50% случаев). Синдром дупликации MECP2 имеет 100% пенетрантность у мужчин. У женщин с дупликацией MECP2 гена симптоматика наблюдается при сопутствующих аномалиях Х-хромосом, которые предотвращают инактивацию дуплицированного участка. Генерализованные тоническо-клонические припадки наблюдаются наиболее часто. Треть пациентов-мужчин неспособны независимо передвигаться. Почти 50% пациентов-мужчин умирают до 25 лет от осложнений рецидивирующих инфекций и/или ухудшения неврологического статуса. Помимо основных проявлений, наблюдаются аутичные черты поведения и гастроинтестинальная дисфункция.

Генетические маркеры:

MECP2

Амниоцентез - исследование, которое используется для того, чтобы получить образец для анализа генов и хромосом плода. Плод находится в матке окруженный жидкостью. Эта жидкость содержит небольшое количество клеток кожи будущего ребенка. Небольшое количество жидкости отбирается тонкой иглой через брюшную стенку матери (живот). Жидкость отправляют в лабораторию для исследования. Для получения более подробной информации см. брошюру Амниоцентез.

Аутосомно-доминантное генетическое заболевание - это такое заболевание, для развития которого человеку необходимо унаследовать одну измененную копию гена (мутацию) от одного из родителей. При данном типе наследования заболевание передается половине детей супружеской пары от одного из родителей, который болен. Поражаются оба пола с равной вероятностью. В семьях наблюдается вертикальная передача заболевания: от одного из родителей половине детей.

Аутосомно-рецессивное генетическое заболевание - это такое заболевание, для развития которого человеку необходимо унаследовать две измененные копии гена (мутации), по одной от каждого из родителей. При данном типе наследования болеет четверть детей супружеской пары. Родители здоровы, но являются носителями заболевания. Человек, имеющий только одну копию измененного гена, будет являться здоровым носителем. Для получения более подробной информации см. брошюру Рецессивное наследование.

Аутосомный - признак, ген которого, расположен на аутосомах.

Аутосомы - У человека 23 пары хромосом. Пары от 1 до 22 называются аутосомами и выглядят одинаково у мужчин и женщин. Хромосомы 23-й пары у мужчин и женщин отличаются, и называются половыми хромосомами.

Биопсия ворсин хориона, БВП - процедура, проводимая во время беременности, для забора клеток плода для проведения исследования генов или хромосом будущего ребенка на определенные наследственные состояния. Небольшое количество клеток берется из развивающейся плаценты и отправляется в лабораторию для исследования. Для получения более подробной информации см. брошюру Биопсия ворсин хориона.

Влагалище - орган, соединяющий матку с внешней средой, родовой канал.

Ген - информация, необходимая организму для жизнедеятельности, хранящаяся в химической форме (ДНК) на хромосомах.

Генетический - вызванный генами, имеющий отношение к генам.

Генетическое исследование - исследование, которое может помочь установить, имеются ли изменения в отдельных генах или хромосомах. Для получения более подробной информации см. брошюру Что такое генетическое исследование?

Генетическое заболевание - заболевание, вызванное нарушениями в генах или хромосомах.

Делеция - потеря части генетического материала (ДНК); этот термин можно использовать для обозначения потери части как гена, так и хромосомы. Для получения более подробной информации см. брошюру Хромосомные нарушения.

ДНК - химическая субстанция, из которой состоят гены, и которая содержит информацию, необходимую организму для жизнедеятельности.

Дупликация - аномальное повторение последовательности генетического материала (ДНК) в гене или хромосоме. Для получения более подробной информации см. брошюру Хромосомные нарушения.

Измерение толщины воротникового пространства (ТВП) - ультразвуковое исследование задней части области шеи плода, которое заполнено жидкостью на ранней стадии беременности. Если у ребенка есть врожденное заболевание (например, синдром Дауна), толщина воротникового пространства может быть изменена.

Инверсия - изменение последовательности генов в отдельной хромосоме. Для получения более подробной информации см. брошюру Хромосомные нарушения.

Инсерция - вставка дополнительного генетического материала (ДНК) в ген или хромосому. Для получения более подробной информации см. брошюру Хромосомные нарушения.

Кариотип - описание структуры хромосом индивидуума, включающее число хромосом, набор половых хромосом (XX или XY) и любые отклонения от нормального набора.

Клетка - человеческое тело состоит из миллионов клеток, которые служат «строительными блоками». Клетки в разных местах тела человека по-разному выглядят и выполняют различные функции. Каждая клетка (за исключением яйцеклеток у женщин и сперматозиодов у мужчин) содержит по две копии каждого гена.

Кольцевая хромосома - термин, используемый, когда концы хромосомы соединяются друг с другом и образуют кольцо. Для получения более подробной информации см. брошюруХромосомные транслокации.

Матка - часть тела женщины, в которой во время беременности растет плод.

Медико-генетическое консультирование - информационная и медицинская помощь людям, обеспокоенным наличием в семье состояния, возможно, имеющего наследственную природу.

Мутация - изменение последовательности ДНК определенного гена. Данное изменение последовательности гена приводит к тому, что нарушается содержащаяся в нём информация, и он не может работать правильно. Это может привести к развитию генетического заболевания.

Невынашивание - п реждевременное прекращение беременности, наступившее до того момента, когда ребенок способен выжить вне матки.

Несбалансированная транслокация - транслокация, при которой хромосомная перестройка приводит к приобретению или утрате некоторого количества хромосомного материала (ДНК), либо одновременно к приобретению дополнительного и утрате части исходного материала. Может возникать у ребенка, родитель которого является носителем сбалансированной транслокации. Для получения более подробной информации см. брошюру Хромосомные транслокации.

Носитель хромосомной перестройки - человек, у которого есть сбалансированная транслокация, при которой количество хромосомного материала не уменьшено, и не увеличено, что обычно не вызывает нарушений здоровья.

Носитель - человек, который обычно не страдает заболеванием (в настоящее время), но является носителем одной измененной копии гена. В случае рецессивного заболевания, носитель обычно здоров; в случае доминантного заболевания с поздним дебютом, человек заболеет позднее.

Оплодотворение - слияние яйцеклетки и сперматозоида для создания первой клетки ребенка.

Плацента - орган, прилежащий к внутренней стенкe матки беременной женщины. Плод получает через плаценту питательные вещества. Плацента растет из оплодотворенной яйцеклетки, поэтому она содержит теже гены, что и плод.

Позитивный результат - результат теста, который показывает, что у обследованного человека выявлено изменение (мутация) в гене.

Половые хромосомы - Х-хромосома и Y-хромосома. Набор половых хромосом определяет, является ли индивид мужчиной или женщиной. У женщин - две Х-хромосомы, у мужчин - одна Х-хромосома и одна Y-хромосома.

Предиктивное тестирование - генетическое исследование, направленное на выявление состояния, которое может развиться или разовьется в течение жизни. Когда генетическое исследование направлено на выявление состояния, которое почти неизбежно разовьется в будущем, такое исследование называют пресимптоматическим .

Пренатальная диагностика - исследование, проводимое во время беременности, на наличие или отсутствие генетического заболевания у ребенка.

Реципрокная транслокация - транслокация которая возникает, когда два фрагмента отрываются от двух разных хромосом и меняются местами. Для получения более подробной информации см. брошюру Хромосомные транслокации.

Робертсоновская транслокация - возникает, когда одна хромосома оказывается прикрепленной к другой. Для получения более подробной информации см. брошюру Хромосомные транслокации.

Сбалансированная транслокация - т ранслокация (хромосомная перестройка), при которой количество хромосомного материала не уменьшено и не увеличено, но он перемещен с одной хромосомы на другую. Человек со сбалансированной транслокацией обычно не страдает от этого, однако риск развития генетических заболеваний для его детей повышен. Для получения более подробной иниформации см. брошюру Хромосомные транслокации.

Состояние, сцепленное с полом - См. Х-сцепленное наследование.

Сперматозоид - половая клетка отца, отцовский вклад в образование клетки, из которой разовьется новый ребенок. Каждый сперматозоид содержит 23 хромосомы, по одной из каждой пары хромосом отца. Сперматозоид сливается с яйцеклеткой для создания первой клетки, из которой развивается будущий ребенок.

Транслокация - перестройка хромосомного материала. Возникает, когда фрагмент одной хромосомы отрывается и прикрепляется в другое место. Для получения более подробной информации см. брошюру Хромосомные транслокации.

Ультразвуковое исследование (УЗИ) - безболезненное исследование, при котором звуковые волны используются для создания изображения плода, растущего в матке матери. Оно может проводиться путем перемещения головки сканера по поверхности брюшной стенки (живота) матери или внутри влагалища.

Хромосомы - нитевидные структуры, различимые под микроскопом, которые содержат гены. В норме у человека 46 хромосом. Один комплект из 23 хромосом мы наследуем от матери, второй комплект из 23 хромосом - от отца.

Х-сцепленное заболевание - генетическое заболевание, возникающее в результате мутации (изменения) в гене, расположенном на Х-хромосоме. Х-сцепленные заболевания включают гемофилию, мышечную дистрофию Дюшенна, сидром ломкой Х-хромосомы и множество других. Для получения более подробной информации см. брошюру Х-сцепленное наследование.

ХХ - так обычно представляют набор половых хромосом женщины. В норме у женщины две Х-хромосомы. Каждая из Х-хромосом наследуется от одного из родителей.

Х-хромосома - Одна из половых хромосом. У женщин в норме две Х-хромосомы. У мужчин в норме одна Х-хромосома и одна Y-хромосома.

Яичник/яичники - органы в теле женщины, продуцирующие яйцеклетки.

Яйцеклетка - половая клетка матери, которая послужит основой для создания первой клетки будущего ребенка. Яйцеклетка содержит 23 хромосомы; по одной из каждой пары, имеющейся у матери. Яйцеклетка сливается со сперматозоидом для формирования первой клетки ребенка.

De novo - с очетание из латинского языка, означающее «заново». Используется для описания изменения генов или хромосом (мутаций), которые являются вновь образовавшимися, т.е. ни у одного из родителей человека с мутацией de novo этих изменений нет.

XY - так обычно представляют набор половых хромосом мужчины. В норие у мужчин одна Х-хромосома и одна Y-хромосома. Мужчины наследуют Х-хромосому от матери, а Y-хромосому - от отца.

Y-хромосома - одна из половых хромосом. В норме у мужчин одна Y-хромосома и одна Х-хромосома. У женщины в норме две Х-хромосомы.

С диагнозом врожденного порока сердца (ВПС) рождается 0.8% детей. Поскольку во многих случаях заболевание проявляется спорадически, в развитии данного заболевания, возможно, играет роль de novo мутагенез. Zaidi et al., сравнив количество de novo мутаций у 362 тяжело больных ВПС и 264 контролей, пришли к выводу, что у больных ВПС количество de novo мутаций, затрагивающих структуру белков, экспрессирующихся в процессе развития сердца, значительно больше, чем в контрольной группе (с показателем отношения шансов 7.5)

Для сравнения количества de novo мутаций для каждого из случаев проводили параллельное секвенирование экзомов испытуемого и его родителей (трио). Особенно много (по отношению к контрольной группе) у больных ВПС несинонимичных замен было обнаружено в генах, вовлеченных в метилирование, деметилирование и распознавание метилирования лизина 4 гистона 3, а также отвечающих за убиквитинилирование H2BK120, которое необходимо доя метилирования H3K4. Особенность этих генов состоит в том, что каждая из мутаций в них ведет к нарушению экспрессии сразу нескольких генов, играющих важную роль в развитии организма.

Интересным представляется то, что по результатам аналогичного исследования, проведенного на больных аутизмом, гены, участвующие в распознавании метилирования H3K4 (СHD7, CHD8 и другие), также попали в список кандидатов. В работе перечисляются мутации, общие для обоих заболеваний (аутизма и ВПС), и никогда ранее не обнаруженные в норме. Авторы предполагают, что по подобному механизму могут развиваться и другие наследственные заболевания.

Источник
Nature. 2013 May 12. De novo mutations in histone-modifying genes in congenital heart disease. Zaidi S, Choi M, Wakimoto H, Ma L, Jiang J, Overton JD, Romano-Adesman A, Bjornson RD, Breitbart RE, Brown KK, Carriero NJ, Cheung YH, Deanfield J, Depalma S, Fakhro KA, Glessner J, Hakonarson H, Italia MJ, Kaltman JR, Kaski J, Kim R, Kline JK, Lee T, Leipzig J, Lopez A, Mane SM, Mitchell LE, Newburger JW, Parfenov M, Pe"er I, Porter G, Roberts AE, Sachidanandam R, Sanders SJ, Seiden HS, State MW, Subramanian S, Tikhonova IR, Wang W, Warburton D, White PS, Williams IA, Zhao H, Seidman JG, Brueckner M, Chung WK, Gelb BD, Goldmuntz E, Seidman CE, Lifton RP.

Подпись к рисунку
De novo мутации в метаболических путях H3K4 и H3K27. На рисунке перечислены гены, мутации в которых вляют на метилирование, деметилирование и узнавание гистоновых модификаций. Гены, несущие мутации типа сдвига рамки считывания и в сайтах сплайсинга, отмечены красным; гены, несущие несинонимичные замены, показаны синим. Обозначение SMAD (2) означает, что данная мутация была обнаружена сразу у двух пациентов. Гены, продукты которых работают в комплексе, обведены в прямоугольник.

Поблагодарили (4) :

Материал из BrainstormWiki

Что такое мутация?

Начнем с того, что “правильного” генокода не существует. Поэтому если у меня ген один, а у вас другой, то это не означает еще, что один из нас мутант.

Тем не менее, существуют такие изменения в генокоде, которые приводят к явным проблемам, и обычно они редко встречаются; их и называют мутации. Изменения, которые встречаются у более чем 1% населения, правильнее называть не мутации, а полиморфизмы .

Мутации можно унаследовать у родителей, или же они могут возникнуть только у ребенка - в этом случае их называют de novo

Мутации могут возникнуть уже при развитии организма, при делении и дифференциации клеток - такие называют соматическими мутациями ; их нельзя унаследовать, потому что они “живут” в клетках тела (сома), но не в половых клетках..

Наоборот, мутации, которые затрагивают половые клетки, наследуются, и их называют мутациями в зародышевой линии (germline mutations)

Мутации могут быть молчаливыми - они есть, а эффекта нет. Таких подавляющее большинство - если помните, гены занимают лишь менее 2% всей ДНК. Каждый из нас является носителем как минимум десятков таких мутаций. Если они приходятся на малозначимые участки ДНК, никто ничего не заметит.

Мутации могут затрагивать одну “букву” генокода - а могут и целый огромный фрагмент ДНК. Этот фрагмент чаще всего может быть потерян (делеция) или задвоен (дупликация) - в этом случае клетки изменят количество синтезируемых белков по затронутым генам - изменится их доза

Для разных видов мутаций существуют разные виды анализов и тестов, и мы по ним сейчас попробуем пройтись.

От больших - к маленьким

Анеуплодия - аномалия числа хромосом

Самая большая по размеру генетическая аномалия - изменение числа хромосом. Хотя это и не аутизм, но начать стоит с него 50 лет назад было открыто, что синдром Дауна вызывается тремя 21 хромосомами, вместо двух. Это называется трисомией; а изменение вообще числа хромосом - анеуплодией. Помимо этого встречается трисомия 13 хромосомы (синдром Патау) и 18 (синдром Эдвардса), а также ряд анеуплодий половых хромосом (X и Y)

Все это можно разглядеть в обычный оптический микроскоп - анализ называется “кариотипирование”. Хромосомы делящихся клеток фотографируют, сортируют и описывают. На картинке виден кариотип женщины с тремя 21 хромосомами.

Эффект от трисомий огромен и заметен в очень многих процессах: и в строении тела, и в физиологических процессах, и даже по характерным белкам в крови носящей матери (именно так работают сейчас скрининговые тесты на с. Дауна)

Почему встречаются только трисомии 21, 13 и 18 и половых хромосом? Случиться это может с любой хромосомой, но остальные не выживают даже до стадии заметной беременности. Возможно причина в том, что 21, 13 и 18 хромосомы - одни из самых “бедных” белковыми генами (помните, нумерация там по размеру, они ведь еще и маленькие) и увеличение их дозы относительно переносимо. Это подтверждается таблицей ниже: на ранних фазах развития возможны любые анеуплодии, а по мере приближения к успешным родам - только вот эти 3.

Copy Number Variation

CNV - это тоже либо задвоение, либо отсутствие определенной части ДНК, но уже не на уровне целой хромосомы, а несколько миллионов нуклеотидов.

Для их обнаружения применяют тестирование, называемое CGH array: comparative genomic hybridization, также FISH и другие.В нашей практике часто называют также “молекулярное кариотипирование”, микроматричный хромосомный анализ и т.п.

Это все равно огромные куски ДНК, которые могут включать в себя десятки генов и управляющих структур. Эффект от них очень заметен, почти всегда включает в себя дисморфизмы и измененения когнитивных способностей. Обозначают их по затронутому участку генокода, например 2q32 deletion - потеря участка в полоске 32 на длинной руке 2 хромосомы (вспоминаем часть 1 и “адреса” участков хромосом) Туда же относятся и многие известные “именные” синдромы, например синдром Вильямса - 7q11.23 deletion

Такие CNV мутации, как считается объясняют от 3% до 10% случаев аутизма. Это практически единственный вид генетической аномалии, который уверенно связан с некоторыми - синдромными - формами аутизма.

Еще раз - основное, что нужно знать про CNV в аутизме: они работают в небольшой доле случаев,но их эффект заметен в очень многих аспектах, от дисморфизмов до интеллекта. Т.е. наличие дефектов в CNV почти всегда можно увидеть либо прямо на лице, либо в виде довольно очевидных нарушений типа системной гипотонии и атаксии...

Некоторые известные и документированные CNV

При этом наличие данных CNV не гарантирует аутизма как диагноза. Пенетрантность не 100% никогда. Недавнее эстонское исследование группы людей без каких-либо диагнозов показало, что носители CNV 16p11.2 демонстрируют диcморфизмы головы, ожирение, нарушение когнитивных способностей - но не имеют диагноза аутизма, вопреки данным в таблице выше;

Существует онлайн-база данных CNV, вызывающих аутизм и сходные синдромы http://projects.tcag.ca/autism/

Синдромный аутизм

Синдромным аутизм называют тогда, когда считается, что аутистические симптомы вызваны понятным генетическим расстройством - как правило CNV, но не только (см. Fragile X например). Многие ученые говорят, что термин этот некорректный. Правильнее наверное говорить "аутизм понятной генетической этиологии" или что-нибудь в этом роде.

Очень хороший обзор самых известных форм аутизма с "понятной генетической этиологией" - т.е. синдромных форм аутизма можно найти в блоге Эмили Казанова

• Часть 1: синдромы Тимоти, Smith-Lemli-Opitz, CHARGE, Cornelia de Lange, Lujan-Fryns

Еще раз про пенетрантность

Пенетрантность - penetrance - это термин, означающий процент носителей мутации, у которой проявляется (в данном случае) аутизм. В обзоре в предыдущей главе видно, что пенетрантность для синдромных форм аутизма от 60 до 90 процентов

Пенетрантность в 92% для idic(15) называют "ошеломительной". Да, это много. Это более чем достаточно, чтобы считать данный генетический вариант причиной аутизма - если он найден у ребенка и симптомы сходятся. Это же дает основания полагать, что если эту мутацию исключить при PGD - у следующего ребенка тех же родителей аутизма не будет.

SNP

Теперь давайте доберемся до самых маленьких генетических вариаций, заключенных всего в одном нуклеотиде, одной “букве” В человеческом геноме есть несколько миллионов точек, где распространены вариации в одной “букве” генокода; вокруг все стабильно, а вот в этих конкретных местах - у разных людей по разному. Причем такие вариации почему-то почти всегда биаллельны, то есть там только два варианта “букв” из четырех, и присутствуют они у очень большой доли населения - часто один вариант у 60%, а другой - у 40%. Это не мутация, а полиморфизм, если вспомнить часть 7. (для того, чтобы SNP официально признали таковым, его распространенность должна быть не менее 1%)

То есть это не “мутации”, не ошибки ДНК . Это норма и ее варианты.

Такие вариации называют SNP (читается “снип”), обозначают номерами типа rs2320030 и их найдено и описано порядка 10 миллионов.

Genome-wide association studies

Анализ, показывающий какие варианты (аллели) SNP присутствуют у конкретного человека проводят на SNP чипе. Он представляет из себя пластинку, на которой “напечатаны” образцы генома человека вокруг популярных SNP, ДНК испытуемого (часто образец слюны) наносится на эту пластину и далее смотрят, куда она “прилипла”, а куда нет. Популярный анализ 23andme именно такой, и дает около 1 миллиона таких SNP. Это называется “генотипирование” и оно довольно дешево, а поэтому его применяют сейчас часто (и часто не по делу). Дешево потому, что SNP хорошо известны, и этот анализ удобно делать на потоке, массово.

Эта доступность породила особый вид исследований, Genome-Wide Association Studies (GWAS), при которых берется группа носителей наследуемого признака, и контрольная группа, всех генотипируют, а затем смотрят, нет ли какого-нибудь SNP, который бы у первых был в одном варианте, а у вторых - в другом.

Проблема здесь в статистике: так как SNPов миллионы, велика вероятность того, что мы увидим связь там, где её нет: просто например, на группе в 30 аутистов найдется такой SNP который 30 раз выпадет “правильно” у них. Если монетку бросить миллион раз, она и на ребро встанет:) С этой проблемой можно бороться статистическими же методами, и бороться успешно. Однако в целом GWAS результаты для аутизма отвратительно реплицируются.

Что означает наличие SNP

Эффект от одного или другого варианта SNP как правило мизерный. По другому и быть не может, так как они все по определению очень распространены в популяции. Однако есть заболевания (например муковисцидоз) для которых определяющими являются именно они (но как правило не в одном SNP: обычно наличие “плохого” варианта статистически повышает риск расстройства, скажем, на 2%)

Ни одного SNP, связанного хоть сколь-нибудь значимо с аутизмом, не найдено. Кстати, те, что связаны хоть сколько-нибудь - как правило, сидят не в генах, а в управляющих элементах ДНК - т.е. не в экзоме.

Поэтому все тесты, которые используют SNP генотипирование и рассчитывают значимый “риск аутизма” - шарлатанство скорее всего. Есть не мало сайтов, предлагающих загрузить результаты 23andme и получить “персональные” рецепты лечения аутизма. Самый знаменитый - это “доктор” Yasko, продвигающий рецепты от MTHFR “мутаций”. Шарлатанство. Еще раз, это не мутации. MTHFR - важный ген в фолатном обмене, и он вероятно связан с аутизмом, но не на SNP уровне это искать.

Справедливости ради надо сказать, что комбинация SNP (сотен разных снипов, каждый из которых дает мизерный вклад, но в сумме набирается что-то существенное) кажется способна объяснить шизофрению (в отличие от аутизма) - что пытаются выявить почти те же люди, что делали Human Genome Project, и почти столь же титаническими усилиями. Но там речь идет именно что о сотне снипов.

De novo мутации

“Настоящие” мутации, не живущие постоянно в популяции, мутации, которые появляются у конкретных людей и передаются их детям (или возникают у детей), называются de novo мутациями. Они могут быть как большими участками (CNV), как маленькими вставками и удалениями (indels) так и отдельными “буквами”. Этот пост про последние два вида.

Для их обнаружения тесты на дешевых чипах непригодны, геном надо читать подряд, или, как это называется, секвенировать (sequencing). Можно читать как весь геном вообще - whole genome sequencing (дорого), так и только экзом, только часть, кодирующую белки - exome sequencing, (относительно недорого, $1000 за человека). Соответственно, в клинической практике оно не применяется почти совсем.

Таких de novo мутаций в принципе довольно много - каждый из родителей передает ребенку не менее 100 таких, но только малая часть выпадает на значимые места ДНК. Свежие уважаемые публикации (Iossifov и коллеги 2012) оценивают ключевой вклад de novo мутаций в приблизительно 10% случаев аутизма. Если вы были на конференции в мае, там был доклад Nagwa Meguid о “Новом гене и уникальной форме аутизма” - ровно такой случай, de novo мутации (различные) в гене BCKDK.

Однако и в этой простой истории: вот мутация, вот она затронула ген, важный для работы мозга, вот мы продемонстрировали, что этот ген влияет на аутизм - есть большая загадка. Если, в отличие от Ивана Иосифова исследовать семьи не с одним, а с двумя аутистами, как это сделал Yuen и коллеги в этом году, то оказывается, что они ухитряются брать разные мутации от одних и тех же родителей.

Обобщаем и классифицируем виды “мутаций”

В предыдущих частях мы кратко прошлись по различным видам генетических вариантов в ДНК. От больших по размеру, как правило имеющих заметный эффект, до совсем маленьких.

И правило здесь такое: большие по размеру аномалии как правило редки, но имеют заметный эффект на многие аспекты фенотипа маленькие варианты часто распространены в популяции, но каждая из них имеет мизерный эффект

Это можно суммировать на диаграме типа вот такой, где по горизонтали - распространенность аллели (генетического варианта), от редких к частым, а по вертикали - проявленный эффект у носителей.

Надо отметить, что для аутизма и шизофрении даже самые “сильные” CNV не имеют менеделевского эффекта, обычно повышая риск развития клинически определяемого заболевания с 1% до 3%-10%. Это называется incomplete penetrance . Можно быть носителем известного “шизофренического CNV”, можно иметь дизморфизмы и отклонения в эндокринной системе, характерные для него, но не иметь шизофрении, хотя и обнаруживать некоторые субклинические отклонения.

Соответственно, индивидуальный эффект от полиморфизмов типа SNP вообще мизерный и почти не имеет практического значения для диагностики аутизма.

Ликбез по генетике аутизма
I. Ликбез по генетике аутизма II. Генетика и близнецы III. Виды мутаций IV.

Детекция мутации denovo в гене дистрофина и её значение для медико-генетического консультирования при мышечной дистрофии Дюшенна

(клиническое наблюдение)

Муравлева Э.А., Стародубова А.В, Пышкина Н.П., Дуйсенова О.С.

Научный руководитель: д.м.н. доц. Колоколов О.В.

ГБОУ ВПО Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского Минздрава РФ

Кафедра неврологии ФПК и ППС им. К.Н. Третьякова

Введение. Мышечная дистрофия Дюшенна (МДД) относится к наиболее часто встречающимся наследственным нервно-мышечным болезням. Распространенность её составляет 2-5: 100000 населения, популяционная частота - 1: 3500 новорожденных мальчиков. Эта форма мышечной дистрофии впервые описана Edward Meryon (1852г.) и Guillaume Duchenne (1861г.).

Заболевание характеризуется Х-сцепленным рецессивным типом наследования и тяжелым, прогрессирующим течением. МДД обусловлена мутацией в гене дистрофина, локус которого локализован на Xp21.2. Около 30% случаев обусловлены мутациями de novo, 70% - носительством мутации матерью пробанда. Дистрофин отвечает за соединение цитоскелета каждого мышечного волокна с основной базальной пластинкой (внеклеточного матрикса) через белковый комплекс, который состоит из многих субъединиц. Отсутствие дистрофина приводит к проникновению избыточного кальция в сарколему (клеточную мембрану). Мышечные волокна подвергаются некрозу, происходит замещение мышечной ткани жировой, а также соединительной.

Современная диагностика МДД основана на оценке соответствия проявлений болезни клинико-анамнестическим и лабораторно-инструментальным (креатин-киназа сыворотки крови (ККС), электронейромиография (ЭНМГ), гистохимическое исследование мышечного биоптата) критериям, генеалогическом анализе и данных молекулярно-генетического исследования.

Проведение медико-генетического консультирования в настоящее время во многих семьях позволяет предупредить рождение больного ребенка. Пренатальная ДНК диагностика на ранних сроках беременности в семьях, имеющих ребенка, страдающего МДД, позволит выбрать дальнейшую тактику для родителей и, возможно, досрочно прекратить беременность в случае наличия заболевания у плода.

В ряде случаев клиническая картина наблюдается у женщин - гетерозиготных носительниц мутантного гена в виде увеличения икроножных мышц, умеренно выраженной мышечной слабости, снижения сухожильных и периостальных рефлексов, по данным параклинических исследований повышается уровень ККС. Кроме того, классические клинические проявления МДД могут возникать у женщин с синдромом Шерешевского-Тернера (генотип 45, ХО).

Клинический пример. В нашей клинике наблюдается мальчик К., 7 лет, который предъявляет жалобы на слабость в мышцах рук и ног, утомляемость при длительной ходьбе. Мама ребенка отмечает у него периодические падения, затруднения при подъеме по лестнице, нарушение походки (по типу «утиной»), трудности при вставании из положения сидя, увеличение икроножных мышц в объеме.

Раннее развитие ребенка протекало без особенностей. В возрасте 3-х лет окружающие заметили нарушения двигательных функций в виде появления трудностей при ходьбе по лестнице, при вставании, ребенок не принимал участия в подвижных играх, стал быстро уставать. Затем изменилась походка по типу «утиной». Наросли трудности при вставании из положения сидя или из положения лежа: поэтапное вставание «лесенкой» с активным использованием рук. Постепенно стало заметным увеличение икроножных и некоторых других мышц в объеме.

В неврологическом осмотре ведущим клиническим признаком является симметричный проксимальный периферический тетрапарез, более выраженный в ногах (мышечная сила в проксимальных отделах верхних конечностей - 3-4 балла, в дистальных - 4 балла, в проксимальных отделах нижних конечностей - 2-3 балла, в дистальных - 4 балла). Походка изменена по типу «утиной». Использует вспомогательные («миопатические») приемы, например вставание «лесенкой». Мышечный тонус снижен, контрактур нет. Гипотрофия мышц тазового и плечевого пояса. «Миопатические» черты, например в виде широкого межлопаточного пространства. Имеется псевдогипертрофия икроножных мышц. Сухожильные и периостальные рефлексы - без достоверной разницы сторон; биципитальные - низкие, триципитальные и карпорадиальные - средней живости, коленные и ахилловы - низкие. На основании клинических данных заподозрена МДД.

При исследовании ККС её уровень составил 5379 ед/л, что в 31 раз выше нормы (норма - до 171 ед/л). По данным ЭНМГ зарегистрированы признаки, более характерные для умеренно текущего первично-мышечного процесса. Таким образом, полученные данные подтвердили наличие у пациента МДД.

Помимо пробанда осмотрены его родители и старшая родная сестра. Ни у кого из родственников пробанда клинических проявлений МДД не наблюдалось. Однако у матери замечено некоторое увеличение икроножных мышц в объеме. По данным генеалогического анализа пробанд является единственным заболевшим в семье. При этом нельзя исключить, что мать ребенка и родная сестра пробанда являются гетерозиготными носительницами мутантного гена (рис. 1).

Рис. 1 Родословная

В рамках медико-генетического консультирования семья К. была обследована на предмет наличия/отсутствия делеций и дупликаций в гене дистрофина. Молекулярно-генетический анализ в лаборатории ДНК-диагностики МГНЦ РАМН выявил у пробанда К. делецию 45 экзона, что окончательно подтверждает установленный клинический диагноз МДД. У матери делеция 45 экзона, выявленная у сына, не обнаружена. У сестры в результате анализа делеция 45 экзона, выявленная у брата, не найдена. Следовательно, у исследуемого мутация, скорее всего, имеет происхождение de nоvo, однако также она может явиться результатом герминального мозаицизма у матери. Соответственно, при мутации de novo риск рождения больного ребенка у матери будет определяться популяционной частотой данной мутации (1:3500, ‹‹1%), что значительно меньше, нежели при Х-сцепленном рецессивном типе наследования (50% мальчиков). Поскольку невозможно полностью исключить, что мутация может явиться результатом герминального мозаицизма, при котором наследование по законам Менделя нарушается, рекомендуется проведение пренатальной диагностики при последующей беременности у матери и сестры пробанда.

Заключение. В настоящее время у врача есть широкий арсенал симптоматических средств, используемых в лечении МДД, однако, несмотря на достижения науки, этиологическое лечение МДД до сих пор не разработано, эффективных препаратов для заместительного лечения при МДД не существует. Согласно недавним исследованиям стволовых клеток, существуют перспективные векторы, которые могут заменить поврежденные мышечные ткани. Однако, в настоящее время, возможно лишь симптоматическое лечение, направленное на улучшение качества жизни больного. В этой связи ранняя диагностика МДД играет важнейшую роль для своевременного проведения медико-генетического консультирования и выбора дальнейшей тактики планирования семьи. Для пренатальной ДНК диагностики исследование с помощью биопсии хориона (CVS) можно проводить на 11-14 неделях беременности, амниоцентез можно использовать после 15 недели, забор крови плода возможен примерно на 18 неделе. Если тестирование будет осуществлено на ранних сроках беременности, возможно досрочное прекращение беременности в случае наличия заболевания у плода. В ряде случаев целесообразно проведение преимплантационной ДНК диагностики с последующим экстракорпоральным оплодотворением.

Выводы. Для обеспечения раннего выявления и профилактики МДД необходимо шире использовать методы молекулярно-генетической диагностики; повысить настороженность практикующих врачей в отношении данной патологии. При мутации de novo риск рождения больного ребенка у матери определяется популяционной частотой мутации гена дистрофина. В случаях носительства мутации матерью пробанда требуется пренатальная или перимплантационная ДНК диагностика с целью планирования семьи.